Sistema endocanabinoide: diferenças entre revisões

← Ver a alteração anterior Ver a alteração posterior →

Conteúdo apagado Conteúdo adicionado

Em linha

Revisão das 14h26min de 5 de junho de 2020

O sistema endocanabinóide (SECB) é um sistema biológico composto por endocanabinóides, que são neurotransmissores retrógrados endógenos baseados em lipídios que se ligam a receptores canabinóides (RCs) e proteínas receptoras de canabinóides que são expressas em todo o sistema nervoso central dos vertebrados (incluindo o cérebro) e sistema nervoso periférico . O sistema endocanabinóide permanece sob pesquisa preliminar, mas pode estar envolvido na regulação de processos fisiológicos e cognitivos, incluindo fertilidade, ^[1] gravidez, ^[2] durante o desenvolvimento pré e pós-natal, ^[3] várias atividades do sistema imunológico, ^[4] apetite, sensação de dor, humor e memória, e na mediação dos efeitos farmacológicos da Cannabis. ^[5] ^[6]

Dois receptores canabinóides primários foram identificados: CB1, clonado pela primeira vez em 1990; e CB2, clonado em 1993. Os receptores CB1 são encontrados predominantemente no cérebro e no sistema nervoso, bem como nos órgãos e tecidos periféricos, e são o principal alvo molecular do agonista parcial endógeno anandamida (AEA), bem como do THC exógeno, o componente ativo mais conhecido no Cannabis. O endocanabinóide 2-araquidonoylglicerol (2-AG), que é 170 vezes mais abundante no cérebro que o AEA, atua como agonista completo em ambos os CBRs. ^[7] O CBD é um fitocanabinóide que atua como um antagonista um pouco fraco em ambos os CBRs e um agonista mais potente no receptor vanilóide TRPV1 e antagonista no TRPM8.^[8] Também é conhecido por ser um modulador alostérico negativo no CB1. ^[9] Verificou-se que o CBD neutraliza alguns dos efeitos colaterais negativos do THC. ^[10]

Visão geral

O sistema endocanabinóide, em termos gerais, inclui:

Os lipídios endógenos à base de araquidonato, anandamida ( N- araquidoniletanolamida) e 2-AG ; estes são conhecidos como " endocanabinóides" e são ligantes fisiológicos para os receptores canabinóides. Endocanabinóides são todos eicosanóides . ^[11]
As enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinóides, como a amida hidrolase de ácidos graxos ou a monoacilglicerol lipase .
Os receptores canabinóides CB ₁ e CB₂, dois receptores acoplados à proteína G, localizados no sistema nervoso central e periférico.

Os neurônios, vias neurais e outras células onde essas moléculas, enzimas e um ou ambos os tipos de receptores canabinóides são todos colocalizados coletivamente compreendem o sistema endocanabinóide. O sistema endocanabinóide foi estudado usando métodos genéticos e farmacológicos. Esses estudos revelaram que os canabinóides agem como neuromoduladores^[12] ^[13] ^[14] para uma variedade de processos, incluindo o aprendizado motor, ^[15] apetite^[16] e a sensação de dor^[17] entre outros processos cognitivos e físicos. A localização do receptor CB₁ no sistema endocanabinóide apresenta um alto grau de sobreposição com o sistema de projeção orexinérgica, que medeia muitas das mesmas funções, tanto físicas quanto cognitivas. ^[18] Além disso, o CB₁ é colocalizado em neurônios de projeção de orexina no hipotálamo lateral e em muitas estruturas de saída do sistema de hipocretinas,^[18] ^[19] onde os receptores CB₁ e orexina 1 (OX₁ ) se unem física e funcionalmente para formar o CB₁ – OX₁ receptor heterodímero. ^[18] ^[20] ^[21]

Expressão de receptores

Existem locais de ligação ao canabinóide em todo o sistema nervoso central e periférico. Os dois receptores mais relevantes para os canabinóides são os receptores CB₁ e CB₂, que são expressos predominantemente no cérebro e no sistema imunológico, respectivamente. ^[22] A densidade de expressão varia de acordo com a espécie e se correlaciona com a eficácia que os canabinóides terão na modulação de aspectos específicos do comportamento relacionados ao local da expressão. Por exemplo, em roedores, a maior concentração de locais de ligação a canabinóides está nos gânglios da base e no cerebelo, regiões do cérebro envolvidas na iniciação e coordenação do movimento. ^[23] Nos seres humanos, os receptores canabinóides existem em concentrações muito mais baixas nessas regiões, o que ajuda a explicar por que os canabinóides possuem uma maior eficácia na alteração dos movimentos motores dos roedores do que nos seres humanos.

Uma análise recente da ligação de canabinóides em camundongos knockout para receptores CB₁ e CB₂ encontrou resposta aos canabinóides mesmo quando esses receptores não estavam sendo expressos, indicando que um receptor de ligação adicional pode estar presente no cérebro. ^[24] A ligação foi demonstrada pelo 2-araquidonoylglicerol (2-AG) no receptor TRPV1, sugerindo que esse receptor pode ser um candidato à resposta estabelecida. ^[25]

Além de CB1 e CB2, sabe-se que certos receptores órfãos também se ligam aos endocanabinóides, incluindo GPR18, GPR55 (um regulador da função neuroimune) e GPR119. Observou-se também que o CB1 forma um heterodímero funcional do receptor humano nos neurônios da orexina com OX1, o receptor CB1 – OX1, que medeia o comportamento alimentar e certos processos físicos, como respostas anti-hipertensivas induzidos por canabinóides, que se sabe ocorrerem através da sinalização no bulbo ventrolateral rostral . ^[26] ^[27]

Síntese, liberação e degradação de endocanabinóides

Durante a neurotransmissão, o neurônio pré-sináptico libera neurotransmissores na fenda sináptica que se ligam aos receptores cognatos expressos no neurônio pós-sináptico. Com base na interação entre o transmissor e o receptor, os neurotransmissores podem desencadear uma variedade de efeitos na célula pós-sináptica, como excitação, inibição ou início de cascatas do segundo mensageiro. Com base na célula, esses efeitos podem resultar na síntese local de canabinóides endógenos anandamida ou 2-AG por um processo que não é totalmente claro, mas resulta de uma elevação do cálcio intracelular. ^[28] A expressão parece ser exclusiva, de modo que ambos os tipos de endocanabinóides não são co-sintetizados. Essa exclusão é baseada na ativação de canais específicos da síntese: um estudo recente descobriu que, no núcleo do leito da estria terminal, a entrada de cálcio por canais de cálcio sensíveis à voltagem produzia uma corrente do tipo L, resultando na produção de 2-AG, enquanto a ativação do mGluR1 / 5 receptores desencadeou a síntese de anandamida. ^[29]

As evidências sugerem que o influxo de cálcio induzido pela despolarização no neurônio pós-sináptico causa a ativação de uma enzima chamada transacilase . Sugere-se que esta enzima catalisa o primeiro passo da biossíntese endocanabinóide convertendo a fosfatidiletanolamina, um fosfolípido residente na membrana, em N -acil-fosfatidiletanolamina (NAPE). Experiências mostraram que a fosfolipase D cliva NAPE para produzir anandamida. ^[30] ^[31] Este processo é mediado por ácidos biliares . ^[32] ^[33] Em camundongos com NAPE-fosfolipase D (NAPEPLD), a clivagem de NAPE é reduzida em baixas concentrações de cálcio, mas não abolida, sugerindo várias vias distintas envolvidas na síntese de anandamida.^[34] A síntese do 2-AG é menos estabelecida e merece mais pesquisas.

Uma vez liberados no espaço extracelular por um transportador putativo de endocanabinóide, os mensageiros ficam vulneráveis à inativação das células da glia . Os endocanabinóides são absorvidos por um transportador na célula glial e degradados pela amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), que cliva a anandamida em ácido araquidônico e etanolamina ou lipase monoacilglicerol (MAGL) e 2-AG em ácido araquidônico e glicerol. ^[35] Embora o ácido araquidônico seja um substrato para a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, não está claro se esse subproduto degradante tem funções únicas no sistema nervoso central . ^[36] ^[37] Dados emergentes no campo também apontam para a FAAH sendo expressa em neurônios pós-sinápticos complementares a neurônios pré-sinápticos que expressam receptores canabinóides, apoiando a conclusão de que é o principal contribuinte para a depuração e inativação de anandamida e 2-AG após a recaptação de endocanabinóides. ^[38] Um estudo neurofarmacológico demonstrou que um inibidor da FAAH (URB597) aumenta seletivamente os níveis de anandamida no cérebro de roedores e primatas. Tais abordagens podem levar ao desenvolvimento de novos medicamentos com efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos, que não são acompanhados por sinais evidentes de responsabilidade por abuso. ^[39]

Efeitos intracelulares e de ligação

Receptores canabinóides são receptores acoplados à proteína G localizados na membrana pré-sináptica. Embora tenha havido alguns trabalhos que vincularam a estimulação simultânea de dopamina e receptores CB₁ a um aumento agudo na produção de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), é geralmente aceito que a ativação de CB₁ via canabinóides causa uma diminuição na concentração de cAMP por inibição de adenilil ciclase e um aumento na concentração de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP quinase).^[40]^[41] A potência relativa de diferentes canabinóides na inibição da adenilil ciclase correlaciona-se com a sua eficácia variável em ensaios comportamentais. Esta inibição de cAMP é seguido pela fosforilação e activação subsequente de não apenas um conjunto de cinases de MAP (p38/p42/p44), mas também a PI3/PKB e MEK/ERK.^[42]^[43]^[44]^[45] Os resultados dos dados dos chips genéticos do hipocampo de ratos após administração aguda de tetra-hidrocanabinol (THC) mostraram um aumento na expressão de transcritos que codificam proteínas básicas de mielina, proteínas endoplasmáticas, citocromo oxidase e duas moléculas de adesão celular: NCAM e SC1; diminuições na expressão foram observadas nos RNAs da calmodulina e dos ribossomos.^[46] Além disso, foi demonstrado que a ativação do CB1 aumenta a atividade de fatores de transcrição como c-Fos e Krox-24.^[45]

Ligação e excitabilidade neuronal

Os mecanismos moleculares de CB ₁ alterações mediadas para a tensão da membrana também foi estudada em detalhe. Os canabinóides reduzem o influxo de cálcio, bloqueando a atividade dos canais de cálcio dos tipos N, P / Q e L dependentes de voltagem.^[47]^[48] Além de atuar nos canais de cálcio, a ativação de Gi / o e Gs, as duas proteínas G mais comumente acopladas a receptores canabinóides, demonstrou modular a atividade do canal de potássio. Estudos recentes descobriram que a ativação do CB₁ facilita especificamente o fluxo de íons de potássio através dos GIRKs, uma família de canais de potássio.^[48] Experimentos imuno-histoquímicos demonstraram que o CB₁ é co-localizado com os canais de potássio GIRK e Kv1.4, sugerindo que esses dois possam interagir em contextos fisiológicos. ^[49]

No sistema nervoso central, os receptores CB₁ influenciam a excitabilidade neuronal, reduzindo a entrada sináptica recebida. ^[50] Esse mecanismo, conhecido como inibição pré-sináptica, ocorre quando um neurônio pós-sináptico libera endocanabinóides na transmissão retrógrada, que depois se ligam aos receptores canabinóides no terminal pré-sináptico. Os receptores CB₁ reduzem então a quantidade de neurotransmissor liberado, de modo que a excitação subsequente no neurônio pré-sináptico resulta em efeitos reduzidos no neurônio pós-sináptico. É provável que a inibição pré-sináptica use muitos dos mesmos mecanismos de canal iônico listados acima, embora evidências recentes tenham mostrado que os receptores CB₁ também podem regular a liberação de neurotransmissores por um mecanismo de canal não iônico, ou seja, através da inibição mediada por Gi / o da adenilil ciclase e proteína cinase . ^[51] Foram relatados efeitos diretos dos receptores CB₁ na excitabilidade da membrana e impactam fortemente o disparo dos neurônios corticais. ^[52] Uma série de experimentos comportamentais demonstrou que o NMDAR, um receptor ionotrópico de glutamato e os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) trabalham em conjunto com o CB₁ para induzir analgesia em camundongos, embora o mecanismo subjacente a esse efeito não seja claro.

Potencicais funções

Memória

Camundongos tratados com tetra-hidrocanabinol (THC) mostram supressão da potenciação de longo prazo no hipocampo, um processo essencial para a formação e armazenamento da memória de longo prazo. ^[53] Esses resultados concordam com evidências anedóticas sugerindo que fumar maconha prejudica a memória de curto prazo. ^[54] Consistente com esta descoberta, os ratos sem a CB₁ mostram receptor avançado de memória e potenciação de longo prazo, indicando que o sistema endocanabinóide pode desempenhar um papel fundamental na extinção de memórias antigas. Um estudo constatou que o tratamento em altas doses de ratos com o canabinóide sintético HU-210 durante várias semanas resultou na estimulação do crescimento neural na região do hipocampo dos ratos, uma parte do sistema límbico que desempenha um papel na formação de fatores declarativos e espaciais. memórias, mas não investigou os efeitos na memória de curto ou longo prazo. ^[55] Tomados em conjunto, esses achados sugerem que os efeitos dos endocanabinóides nas várias redes cerebrais envolvidas no aprendizado e na memória podem variar.

Papel na neurogênese do hipocampo

No cérebro adulto, o sistema endocanabinóide facilita a neurogênese das células granulares do hipocampo. ^[56] ^[57] Na zona subgranular do giro dentado, os progenitores neurais multipotentes (NP) dão origem a células filhas que, ao longo de várias semanas, amadurecem em células granulares cujos axônios se projetam e sinapsam em dendritos na região CA3.^[58] NPs no hipocampo demonstraram possuir amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e expressam CB₁ e utilizam 2-AG. ^[57] Curiosamente, a ativação do CB₁ por canabinóides endógenos ou exógenos promove a proliferação e diferenciação de NP; esta ativação está ausente nos nocautes do CB₁ e abolida na presença de antagonista. ^[56] ^[57]

Indução de depressão sináptica

Os efeitos inibitórios da estimulação do receptor canabinóide na liberação de neurotransmissores fizeram com que esse sistema fosse conectado a várias formas de plasticidade depressiva. Um estudo recente realizado com o núcleo do leito da estria terminal descobriu que a resistência dos efeitos depressores foi mediada por duas vias de sinalização diferentes, com base no tipo de receptor ativado. 2-AG foi encontrado para agir sobre CB₁ pré-sináptica retrógrada receptores para mediar a depressão a curto prazo a seguir a ativação de correntes de cálcio do tipo L, enquanto que a anandamida foi sintetizado após a ativação de mGluR5 e desencadeou o Autócrino para receptores pós-sinápticos TRPV1 que induziu Depressão de longa duração (LTD). Dependências semelhantes dos receptores pós-sinápticos foram encontradas no estriado, mas aqui os dois efeitos dependiam dos receptores CB₁ pré-sinápticos. ^[59] Esses achados fornecem ao cérebro um mecanismo direto para inibir seletivamente a excitabilidade neuronal em escalas de tempo variáveis. Ao internalizar seletivamente diferentes receptores, o cérebro pode limitar a produção de endocanabinóides específicos para favorecer uma escala de tempo de acordo com suas necessidades.

Apetite

A evidência do papel do sistema endocanabinóide no comportamento de busca de alimentos vem de uma variedade de estudos sobre canabinóides. Dados emergentes sugerem que o THC atua através de receptores CB₁ no núcleo hipotalâmico para aumentar diretamente o apetite. ^[60] Pensa-se que os neurônios hipotalâmicos produzem endocanabinóides que trabalham para regular rigidamente a fome. A quantidade de endocanabinóides produzidos é inversamente correlacionada com a quantidade de leptina no sangue. ^[61] Por exemplo, camundongos sem leptina não apenas se tornam obesos em massa, como também expressam níveis anormalmente altos de endocanabinóides hipotalâmicos como mecanismo compensatório. ^[62] Da mesma forma, quando esses ratos foram tratados com agonistas inversos endocanabinóides, como o rimonabant, a ingestão de alimentos foi reduzida. ^[62] Quando o receptor CB₁ é eliminado nos ratos, esses animais tendem a ser mais magros e com menos fome do que os ratos do tipo selvagem. Um estudo relacionado examinou o efeito do THC no valor hedônico (prazer) dos alimentos e constatou maior liberação de dopamina no núcleo accumbens e aumento no comportamento relacionado ao prazer após a administração de uma solução de sacarose. ^[63] Um estudo relacionado descobriu que os endocanabinóides afetam a percepção gustativa nas células gustativas ^[64] Nas células gustativas, foi demonstrado que os endocanabinóides aumentam seletivamente a força da sinalização neural para gostos doces, enquanto a leptina diminuiu a força dessa mesma resposta. Embora haja necessidade de mais pesquisas, esses resultados sugerem que a atividade canabinóide no hipotálamo e no núcleo accumbens está relacionada ao comportamento apetitivo de procurar alimentos. ^[60]

Balanço energético e metabolismo

O sistema endocanabinóide demonstrou ter um papel homeostático, controlando várias funções metabólicas, como armazenamento de energia e transporte de nutrientes. Atua nos tecidos periféricos, como adipócitos, hepatócitos, trato gastrointestinal, músculos esqueléticos e pâncreas endócrino. Também está implícito na modulação da sensibilidade à insulina. Por tudo isso, o sistema endocanabinóide pode desempenhar um papel em condições clínicas, como obesidade, diabetes e aterosclerose, o que também pode lhe dar um papel cardiovascular. ^[65]

Resposta ao estresse

Embora a secreção de glicocorticóides em resposta a estímulos estressantes seja uma resposta adaptativa necessária para um organismo responder adequadamente a um estressor, a secreção persistente pode ser prejudicial. O sistema endocanabinóide tem sido implicado na habituação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA) à exposição repetida ao estresse de restrição. Estudos demonstraram síntese diferencial de anandamida e 2-AG durante o estresse tônico. Foi encontrada uma diminuição da anandamida ao longo do eixo que contribuiu para a hipersecreção basal de corticosterona; em contraste, foi encontrado um aumento de 2-AG na amígdala após estresse repetido, o qual foi negativamente correlacionado com a magnitude da resposta da corticosterona. Todos os efeitos foram abolidos pelo antagonista do CB₁ AM251, apoiando a conclusão de que esses efeitos eram dependentes do receptor de canabinóides. ^[66] Esses achados mostram que a anandamida e o 2-AG regulam divergentemente a resposta do eixo HPA ao estresse: enquanto a habituação do eixo HPA induzido pelo estresse via 2-AG impede a secreção excessiva de glicocorticóides em estímulos não ameaçadores, o aumento da secreção basal de corticosterona resultante de a diminuição da anandamida permite uma resposta facilitada do eixo HPA a novos estímulos.

Exploração, comportamento social e ansiedade

Esses efeitos contrastantes revelam a importância do sistema endocanabinóide na regulação do comportamento dependente da ansiedade . Os resultados sugerem que os receptores canabinóides glutamatérgicos não são apenas responsáveis pela mediação da agressão, mas também produzem uma função ansiolítica, inibindo a excitação excessiva: a excitação excessiva produz ansiedade que limita os camundongos a explorar objetos animados e inanimados. Em contraste, os neurônios GABAérgicos parecem controlar uma função do tipo ansiogênico, limitando a liberação do transmissor inibitório. Tomados em conjunto, esses dois conjuntos de neurônios parecem ajudar a regular a sensação geral de excitação do organismo durante situações novas. ^[67]

Sistema imunológico

Em experimentos de laboratório, a ativação de receptores canabinóides teve um efeito na ativação de GTPases em macrófagos, neutrófilos e células da medula óssea. Esses receptores também foram implicados na migração de células B para a zona marginal e na regulação dos níveis de IgM. ^[68]

Reprodução feminina

O embrião em desenvolvimento expressa receptores canabinóides no início do desenvolvimento que respondem à anandamida secretada no útero . Essa sinalização é importante na regulação do tempo de implantação embrionária e na receptividade uterina. Em camundongos, foi demonstrado que a anandamida modula a probabilidade de implantação na parede uterina. Por exemplo, em humanos, a probabilidade de aborto aumenta se os níveis de anandamida uterina forem muito altos ou baixos. ^[69] Esses resultados sugerem que a ingestão de canabinóides exógenos (por exemplo, cannabis ) pode diminuir a probabilidade de gravidez de mulheres com altos níveis de anandamida e, alternativamente, pode aumentar a probabilidade de gravidez de mulheres cujos níveis de anandamida eram muito baixos. ^[70] ^[71]

Sistema nervoso autônomo

A expressão periférica dos receptores canabinóides levou os pesquisadores a investigar o papel dos canabinóides no sistema nervoso autônomo . A pesquisa descobriu que o receptor CB₁ é expresso pré-sinapticamente por neurônios motores que inervam os órgãos viscerais. A inibição de potenciais elétricos mediada por canabinóides resulta em uma redução na liberação de noradrenalina dos nervos do sistema nervoso simpático . Outros estudos encontraram efeitos semelhantes na regulação endocanabinóide da motilidade intestinal, incluindo a inervação dos músculos lisos associados aos sistemas digestivo, urinário e reprodutivo. ^[72]

Analgésico

Na medula espinhal, os canabinóides suprimem as respostas dos neurônios evocados por estímulos nocivos no corno dorsal, possivelmente modulando a entrada de noradrenalina descendente do tronco cerebral . ^[73] Como muitas dessas fibras são principalmente GABAérgicas, a estimulação de canabinóides na coluna vertebral resulta em desinibição que deve aumentar a liberação de noradrenalina e atenuação do processamento de estímulos nocivos nos gânglios da periferia e da raiz dorsal .

O endocanabinóide mais pesquisado na dor é a palmitoiletanolamida . A palmitoiletanolamida é uma amina gordurosa relacionada à anandamida, mas saturada e, embora inicialmente se pensasse que a palmitoiletanolamida se ligaria ao receptor CB1 e CB2, mais tarde foi descoberto que os receptores mais importantes são o receptor PPAR-alfa, o receptor TRPV e o Receptor GPR55. A palmitoiletanolamida foi avaliada por suas ações analgésicas em uma grande variedade de indicações de dor ^[74] e considerada segura e eficaz.

Foi descoberto que a modulação do sistema endocanabinóide pelo metabolismo em N-araquidinoil-fenolamina (AM404), um neurotransmissor canabinóide endógeno, é um mecanismo ^[75] para analgesia por acetaminofeno (paracetamol).

Os endocanabinóides estão envolvidos nas respostas à analgesia induzidas por placebo . ^[76]

Termorregulação

Demonstrou-se que a anandamida e a N- araquidonoil dopamina (NADA) atuam nos canais TRPV1 com sensor de temperatura, envolvidos na termorregulação. ^[77] O TRPV1 é ativado pelo ligante exógeno capsaicina, o componente ativo do chili peppers, que é estruturalmente semelhante aos endocanabinóides. NADA ativa o canal TRPV1 com an EC 50 de aproximadamente 50 nM. A alta potência faz com que seja o agonista TRPV1 endógeno putativo. ^[78] Verificou-se também que a anandamida ativa o TRPV1 nos terminais dos neurônios sensoriais e, subsequentemente, causa vasodilatação . ^[79] O TRPV1 também pode ser ativado pela metanandamida e araquidonil-2'-cloroetilamida (ACEA). ^[80]

Sono

O aumento da sinalização endocanabinóide no sistema nervoso central promove efeitos indutores do sono. Foi demonstrado que a administração intercerebroventricular de anandamida em ratos diminui a vigília e aumenta o sono de ondas lentas e o sono REM . ^[81] A administração de anandamida no prosencéfalo basal de ratos também demonstrou aumentar os níveis de adenosina, que desempenham um papel na promoção do sono e na supressão da excitação. ^[82] A privação do sono REM em ratos demonstrou aumentar a expressão do receptor CB1 no sistema nervoso central. ^[83] Além disso, os níveis de anandamida possuem um ritmo circadiano no rato, sendo os níveis mais altos na fase clara do dia, que é quando os ratos geralmente dormem ou menos ativos, pois são noturnos . ^[84]

Exercício físico

A anandamida é um neurotransmissor canabinóide endógeno que se liga aos receptores canabinóides . ^[85] O SECB também está envolvido na mediação de alguns dos efeitos fisiológicos e cognitivos do exercício físico voluntário em humanos e outros animais, como contribuir para a euforia induzida pelo exercício, além de modular a atividade locomotora e a saliência motivacional em troca de recompensas . ^[85] ^[86] Em humanos, verificou-se que a concentração plasmática de certos endocanabinóides ( anandamida ) aumenta durante a atividade física; ^[85] ^[86] uma vez que os endocanabinóides podem efetivamente penetrar na barreira hematoencefálica, foi sugerido que a anandamida, juntamente com outros neuroquímicos eufóricos, contribui para o desenvolvimento de euforia induzida por exercício em humanos, um estado coloquialmente referido como um corredor. alto . ^[85] ^[86]

Canabinóides nas plantas

O sistema endocanabinóide é por distribuição filogenética molecular de lipídios aparentemente antigos no reino vegetal, indicativo de plasticidade biossintética e potenciais papéis fisiológicos de lipídios do tipo endocanabinóide em plantas ^[87] e a detecção de ácido araquidônico (AA) indica conexões quimiotaxonômicas entre grupos monofiléticos com ancestral comum data de cerca de 500 milhões de anos atrás ( siluriano ; devoniano ). A distribuição filogenética desses lipídios pode ser uma conseqüência de interações / adaptações às condições do ambiente, como interações químicas planta-polinizador, mecanismos de comunicação e defesa . As duas novas moléculas do tipo EC derivadas do ácido eicosatetraenóico ácido juniperônico, um isômero ômega-3 estrutural do AA, a saber juniperoil etanolamida e 2-juniperoil glicerol (1/2-AG) em gimnospermas, licófitos e poucos monilófitos, mostram que AA é molécula de sinalização evolutivamente conservada que age nas plantas em resposta ao estresse semelhante ao dos sistemas animais . ^[88]

Referências

↑ Klein. «Circulating Endocannabinoid Concentrations and Sexual Arousal in Women». The Journal of Sexual Medicine. 9: 1588–601. ISSN 1743-6095. PMC 3856894. PMID 22462722. doi:10.1111/j.1743-6109.2012.02708.x
↑ Wang. «Endocannabinoid signaling directs periimplantation events». The AAPS Journal. 8: E425–E432. ISSN 1550-7416. PMC 3231559. PMID 16808046. doi:10.1007/BF02854916
↑ Fride. «The endocannabinoid-CB1 receptor system in pre- and postnatal life». European Journal of Pharmacology. SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor. 500: 289–297. PMID 15464041. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.033
↑ Pandey. «Endocannabinoids and immune regulation». Pharmacological Research. 60: 85–92. ISSN 1043-6618. PMC 3044336. PMID 19428268. doi:10.1016/j.phrs.2009.03.019
↑ Aizpurua-Olaizola (2016). «Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies». Drug Discovery Today. 22: 105–110. PMID 27554802. doi:10.1016/j.drudis.2016.08.005
↑ Donvito. «The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain». Neuropsychopharmacology. 43: 52–79. ISSN 1740-634X. PMC 5719110. PMID 28857069. doi:10.1038/npp.2017.204
↑ Baggelaar. «2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain». Progress in Lipid Research. 71: 1–17. ISSN 1873-2194. PMID 29751000. doi:10.1016/j.plipres.2018.05.002
↑ De Petrocellis. «Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes». British Journal of Pharmacology. 163: 1479–1494. ISSN 0007-1188. PMC 3165957. PMID 21175579. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x
↑ Laprairie. «Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor». British Journal of Pharmacology. 172: 4790–4805. ISSN 1476-5381. PMC 4621983. PMID 26218440. doi:10.1111/bph.13250
↑ Hudson. «Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side-Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1-2 Phosphorylation». The Journal of Neuroscience. 39: 8762–8777. ISSN 1529-2401. PMC 6820200. PMID 31570536. doi:10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019
↑ «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons». Cerebral Cortex. 17: 163–74. 2007. PMID 16467564. doi:10.1093/cercor/bhj133 Verifique o valor de |display-authors=Fortin DA, Levine ES (ajuda)
↑ «Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells». Journal of Neuroscience. 27: 1–3. 2007. PMC 6672293. PMID 17205618. doi:10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007 Verifique o valor de |display-authors=Good CH (ajuda)
↑ «Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus». Journal of Neuroscience. 27: 1211–9. 2007. PMC 6673197. PMID 17267577. doi:10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007 Verifique o valor de |display-authors=Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M (ajuda)
↑ «Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning». Journal of Neuroscience. 26: 8829–37. 2006. PMC 6674369. PMID 16928872. doi:10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006 Verifique o valor de |display-authors=Kishimoto Y, Kano M (ajuda)
↑ «Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake». Nature. 410: 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. PMID 11298451. doi:10.1038/35071088 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (ajuda)
↑ «Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase». Proceedings of the National Academy of Sciences. 98: 9371–6. Bibcode:2001PNAS...98.9371C. JSTOR 3056353. PMC 55427. PMID 11470906. doi:10.1073/pnas.161191698 !CS1 manut: número-autores (link)
↑ ^a ^b ^c «Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far». Frontiers in Neuroscience. 7. 256 páginas. 2013. PMC 3868890. PMID 24391536. doi:10.3389/fnins.2013.00256. Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction. Verifique o valor de |display-authors=Flores A, Maldonado R, Berrendero F (ajuda)Predefinição:Bull Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2 Predefinição:Bull Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems Predefinição:Bull Figure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake
↑ «The endocannabinoid system: helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism». Frontiers in Psychology. 5. 1506 páginas. 2014. PMC 4285050. PMID 25610411. doi:10.3389/fpsyg.2014.01506. CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility. ... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 knockout mice showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003). ... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008). Verifique o valor de |display-authors=Watkins BA, Kim J (ajuda)
↑ «OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics». Frontiers in Neuroscience. 8. 57 páginas. 2014. PMC 4018553. PMID 24834023. doi:10.3389/fnins.2014.00057. OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization. Verifique o valor de |display-authors=Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (ajuda)
↑ «Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors». Biochemical and Biophysical Research Communications. 445: 486–90. 2014. PMID 24530395. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors. Verifique o valor de |display-authors=Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (ajuda)
↑ «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology. 153: 199–215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)
↑ «Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review». Journal of Advanced Research. 5: 137–45. 2014. PMC 4294710. PMID 25685481. doi:10.1016/j.jare.2013.03.008 Verifique o valor de |display-authors=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (ajuda)
↑ «A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats». Brain Research. 1622: 51–63. 2015. PMC 4562882. PMID 26096126. doi:10.1016/j.brainres.2015.06.011. Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R ... in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response Verifique o valor de |display-authors=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (ajuda)
↑ «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology. 153: 199–215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)
↑ «Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners». Journal of Biological Chemistry. 279: 5298–305. PMID 14634025. doi:10.1074/jbc.M306642200 Verifique o valor de |display-authors=Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N (ajuda)
↑ «A biosynthetic pathway for anandamide». Proceedings of the National Academy of Sciences. 103: 13345–50. Bibcode:2006PNAS..10313345L. PMC 1557387. PMID 16938887. doi:10.1073/pnas.0601832103 Verifique o valor de |display-authors=Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC, Zhou Z, Huang BX, Kim HY, Kunos G (ajuda)
↑ «Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids». Structure. 23: 598–604. PMC 4351732. PMID 25684574. doi:10.1016/j.str.2014.12.018 Verifique o valor de |display-authors=Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (ajuda)
↑ «Bile Acid Recognition by NAPE-PLD». ACS Chemical Biology. 11: 2908–2914. PMC 5074845. PMID 27571266. doi:10.1021/acschembio.6b00624 Verifique o valor de |display-authors=Margheritis E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G (ajuda)
↑ «Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids». Biochemistry. 45: 4720–6. PMC 1538545. PMID 16605240. doi:10.1021/bi060163l Verifique o valor de |display-authors=Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF (ajuda)
↑ «Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system». Pharmacology Biochemistry and Behavior. 81: 239–47. PMID 15936805. doi:10.1016/j.pbb.2005.01.030 Verifique o valor de |display-authors=Pazos MR, Núñez E, Benito C, Tolón RM, Romero J (ajuda)
↑ «Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats». Brain Research. 889: 149–54. PMID 11166698. doi:10.1016/S0006-8993(00)03127-9 Verifique o valor de |display-authors=Yamaguchi T, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T (ajuda)
↑ «Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase» (PDF). Journal of Cellular Biochemistry. 96: 1203–11. PMID 16215982. doi:10.1002/jcb.20662 Verifique o valor de |display-authors=Brock TG (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence». Neuropharmacology. 56: 235–43. 2009. PMC 2647947. PMID 18691603. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.018 Verifique o valor de |display-authors=Clapper JR, Mangieri RA, Piomelli D (ajuda)
↑ «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ Galve-Roperh et al., 2002^{[ref. deficiente]}
↑ Davis et al., 2005^{[ref. deficiente]}
↑ Jones et al., 2005^{[ref. deficiente]}
↑ ^a ^b Graham et al., 2006^{[ref. deficiente]}
↑ «Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons». Journal of Neurophysiology. 78: 43–50. 1997. PMID 9242259. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43 Verifique o valor de |display-authors=Twitchell W, Brown S, Mackie K (ajuda)
↑ «Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons». Journal of Neurophysiology. 78: 43–50. 1997. PMID 9242259. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43 Verifique o valor de |display-authors=Twitchell W, Brown S, Mackie K (ajuda)
↑ ^a ^b «Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons». Molecular Pharmacology. 65: 665–74. 2004. PMID 14978245. doi:10.1124/mol.65.3.665 Verifique o valor de |display-authors=Guo J, Ikeda SR (ajuda)
↑ «Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB₁ in rat dorsal root ganglion neurons». Neuroscience. 142: 527–39. 2006. PMID 16889902. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.020 Verifique o valor de |display-authors=Binzen U, Greffrath W, Hennessy S, Bausen M, Saaler-Reinhardt S, Treede RD (ajuda)
↑ «Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling». Physiological Reviews. 83: 1017–66. 2003. PMID 12843414. doi:10.1152/physrev.00004.2003 Verifique o valor de |display-authors=Freund TF, Katona I, Piomelli D (ajuda)
↑ «Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α». Neuron. 54: 801–12. 2007. PMC 2001295. PMID 17553427. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.020 Verifique o valor de |display-authors=Chevaleyre V, Heifets BD, Kaeser PS, Südhof TC, Purpura DP, Castillo PE (ajuda)
↑ «Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids». Nature. 431: 312–6. 2004. Bibcode:2004Natur.431..312B. PMID 15372034. doi:10.1038/nature02913 Verifique o valor de |display-authors=Bacci A, Huguenard JR, Prince DA (ajuda)
↑ «Cannabinoids, hippocampal function and memory». Life Sciences. 65: 715–23. 1999. PMID 10462072. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5 Verifique o valor de |display-authors=Hampson RE, Deadwyler SA (ajuda)
↑ «Cannabinoid receptors and pain». Progress in Neurobiology. 63: 569–611. 2001. PMID 11164622. doi:10.1016/S0301-0082(00)00031-9 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects». Journal of Clinical Investigation. 115: 3104–16. 2005. PMC 1253627. PMID 16224541. doi:10.1172/JCI25509 Verifique o valor de |display-authors=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (ajuda)
↑ ^a ^b «Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects». Journal of Clinical Investigation. 115: 3104–16. 2005. PMC 1253627. PMID 16224541. doi:10.1172/JCI25509 Verifique o valor de |display-authors=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (ajuda)
↑ ^a ^b ^c «The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation». The FASEB Journal. 19: 1704–6. 2005. PMID 16037095. doi:10.1096/fj.05-3995fje Verifique o valor de |display-authors=Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I (ajuda)
↑ «Neurogenesis in the adult hippocampus». Hippocampus. 16: 199–207. 2006. PMID 16411231. doi:10.1002/hipo.20151 Verifique o valor de |display-authors=Christie BR, Cameron HA (ajuda)
↑ «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)
↑ ^a ^b «Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity». CNS Neurol Disord Drug Targets. 5: 272–92. 2006. PMID 16787229. doi:10.2174/187152706777452272 Verifique o valor de |display-authors=Kirkham TC, Tucci SA (ajuda)
↑ «Trick or treat from food endocannabinoids?». Nature. 396: 636–7. Bibcode:1998Natur.396..636D. PMID 9872309. doi:10.1038/25267 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R (ajuda)
↑ ^a ^b «Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake». Nature. 410: 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. PMID 11298451. doi:10.1038/35071088 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (ajuda)
↑ «Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses». Neuropharmacology. 63: 161–8. PMC 3705914. PMID 22063718. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018 Verifique o valor de |display-authors=De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (ajuda)
↑ «Endocannabinoids selectively enhance sweet taste». Proceedings of the National Academy of Sciences. 107: 935–9. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779. doi:10.1073/pnas.0912048107 !CS1 manut: número-autores (link)
↑ «The endocannabinoid system and energy metabolism». Journal of Neuroendocrinology. 20: 850–7. PMID 18601709. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x Verifique o valor de |display-authors=Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U (ajuda)
↑ «Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation». Proceedings of the National Academy of Sciences. 107: 9406–11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. PMC 2889099. PMID 20439721. doi:10.1073/pnas.0914661107 Verifique o valor de |display-authors=Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (ajuda)
↑ «Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration». PLOS ONE. 6: e26617. 2011. Bibcode:2011PLoSO...626617H. PMC 3206034. PMID 22069458. doi:10.1371/journal.pone.0026617 |nome1= sem |sobrenome1= em Editors list (ajuda); Verifique o valor de |display-authors=Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (ajuda)
↑ «Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses». The Journal of Immunology. 187: 5720–32. PMC 3226756. PMID 22048769. doi:10.4049/jimmunol.1102195 Verifique o valor de |display-authors=Basu S, Ray A, Dittel BN (ajuda)
↑ «Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage». Lancet. 355: 1326–9. 2000. PMID 10776746. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2 Verifique o valor de |display-authors=Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (ajuda)
↑ «Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus». Proceedings of the National Academy of Sciences. 92: 4332–6. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.4332D. PMC 41938. PMID 7753807. doi:10.1073/pnas.92.10.4332 Verifique o valor de |display-authors=Das SK, Paria BC, Chakraborty I, Dey SK (ajuda)
↑ «The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling». Proceedings of the National Academy of Sciences. 92: 9460–4. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.9460P. PMC 40821. PMID 7568154. doi:10.1073/pnas.92.21.9460 Verifique o valor de |display-authors=Paria BC, Das SK, Dey SK (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide». The Open Pain Journal. 5: 12–23. 2012. doi:10.2174/1876386301205010012 Verifique o valor de |display-authors=Hesselink JM (ajuda)
↑ «Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity.». Pharmacological Research. 109: 119–31. PMC 4912877. PMID 26921661. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020 Verifique o valor de |display-authors=Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD (ajuda)
↑ Colloca, Luana (28 August 2013). Placebo and Pain: From Bench to Bedside. Elsevier Science 1st ed. [S.l.: s.n.] pp. 11–12. ISBN 978-0-12-397931-5 Verifique data em: |data= (ajuda)
↑ «Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors». British Journal of Pharmacology. 140: 790–801. PMC 1574087. PMID 14517174. doi:10.1038/sj.bjp.0705467 Verifique o valor de |display-authors=Ross RA (ajuda)
↑ «An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors». Proceedings of the National Academy of Sciences. 99: 8400–5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. PMC 123079. PMID 12060783. doi:10.1073/pnas.122196999 Verifique o valor de |display-authors=Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V (ajuda)
↑ «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)
↑ «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)
↑ «Anandamide modulates sleep and memory in rats». Brain Research. 812: 270–4. PMID 9813364. doi:10.1016/S0006-8993(98)00969-X Verifique o valor de |display-authors=Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O (ajuda)
↑ «Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis». Life Sciences. 58: PL103–10. 1996. PMID 8569415. doi:10.1016/0024-3205(95)02319-4 Verifique o valor de |display-authors=Santucci V, Storme JJ, Soubrié P, Le Fur G (ajuda)
↑ «The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences». International Journal of Molecular Medicine. 27: 119–26. PMID 21057766. doi:10.3892/ijmm.2010.547 Verifique o valor de |display-authors=Wang L, Yang T, Qian W, Hou X (ajuda)
↑ «Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat». Life Sciences. 79: 30–7. PMID 16434061. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.028 Verifique o valor de |display-authors=Murillo-Rodriguez E, Désarnaud F, Prospéro-García O (ajuda)
↑ ^a ^b ^c ^d «Physical activity and the endocannabinoid system: an overview». Cellular and Molecular Life Sciences. 71: 2681–2698. 2014. PMID 24526057. doi:10.1007/s00018-014-1575-6 Verifique o valor de |display-authors=Tantimonaco M, Ceci R, Sabatini S, Catani MV, Rossi A, Gasperi V, Maccarrone M (ajuda)
↑ ^a ^b ^c «Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the 'runner's high'». Journal of Experimental Biology. 215: 1331–1336. 2012. PMID 22442371. doi:10.1242/jeb.063677 Verifique o valor de |display-authors=Raichlen DA, Foster AD, Gerdeman GL, Seillier A, Giuffrida A (ajuda)
↑ Gachet. «Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom». Scientific Reports. 7. 41177 páginas. Bibcode:2017NatSR...741177G. ISSN 2045-2322. PMC 5264637. PMID 28120902. doi:10.1038/srep41177
↑ Wasternack. «Jasmonates: biosynthesis, perception, signal transduction and action in plant stress response, growth and development. An update to the 2007 review in Annals of Botany». Annals of Botany. 111: 1021–1058. ISSN 0305-7364. PMC 3662512. PMID 23558912. doi:10.1093/aob/mct067

[1] Klein. «Circulating Endocannabinoid Concentrations and Sexual Arousal in Women». The Journal of Sexual Medicine. 9: 1588–601. ISSN 1743-6095. PMC 3856894. PMID 22462722. doi:10.1111/j.1743-6109.2012.02708.x

[2] Wang. «Endocannabinoid signaling directs periimplantation events». The AAPS Journal. 8: E425–E432. ISSN 1550-7416. PMC 3231559. PMID 16808046. doi:10.1007/BF02854916

[3] Fride. «The endocannabinoid-CB1 receptor system in pre- and postnatal life». European Journal of Pharmacology. SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor. 500: 289–297. PMID 15464041. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.033

[4] Pandey. «Endocannabinoids and immune regulation». Pharmacological Research. 60: 85–92. ISSN 1043-6618. PMC 3044336. PMID 19428268. doi:10.1016/j.phrs.2009.03.019

[5] Aizpurua-Olaizola (2016). «Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies». Drug Discovery Today. 22: 105–110. PMID 27554802. doi:10.1016/j.drudis.2016.08.005

[6] Donvito. «The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain». Neuropsychopharmacology. 43: 52–79. ISSN 1740-634X. PMC 5719110. PMID 28857069. doi:10.1038/npp.2017.204

[7] Baggelaar. «2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain». Progress in Lipid Research. 71: 1–17. ISSN 1873-2194. PMID 29751000. doi:10.1016/j.plipres.2018.05.002

[8] De Petrocellis. «Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes». British Journal of Pharmacology. 163: 1479–1494. ISSN 0007-1188. PMC 3165957. PMID 21175579. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x

[9] Laprairie. «Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor». British Journal of Pharmacology. 172: 4790–4805. ISSN 1476-5381. PMC 4621983. PMID 26218440. doi:10.1111/bph.13250

[10] Hudson. «Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side-Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1-2 Phosphorylation». The Journal of Neuroscience. 39: 8762–8777. ISSN 1529-2401. PMC 6820200. PMID 31570536. doi:10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019

[Pertwee2006-11] «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[12] «Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons». Cerebral Cortex. 17: 163–74. 2007. PMID 16467564. doi:10.1093/cercor/bhj133 Verifique o valor de |display-authors=Fortin DA, Levine ES (ajuda)

[13] «Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells». Journal of Neuroscience. 27: 1–3. 2007. PMC 6672293. PMID 17205618. doi:10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007 Verifique o valor de |display-authors=Good CH (ajuda)

[14] «Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus». Journal of Neuroscience. 27: 1211–9. 2007. PMC 6673197. PMID 17267577. doi:10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007 Verifique o valor de |display-authors=Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M (ajuda)

[Kishimoto_Y,_Kano_M_2006_8829–37-15] «Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning». Journal of Neuroscience. 26: 8829–37. 2006. PMC 6674369. PMID 16928872. doi:10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006 Verifique o valor de |display-authors=Kishimoto Y, Kano M (ajuda)

[DiMarzo-16] «Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake». Nature. 410: 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. PMID 11298451. doi:10.1038/35071088 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (ajuda)

[17] «Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase». Proceedings of the National Academy of Sciences. 98: 9371–6. Bibcode:2001PNAS...98.9371C. JSTOR 3056353. PMC 55427. PMID 11470906. doi:10.1073/pnas.161191698 !CS1 manut: número-autores (link)

[Cannabinoid-Orexin_systemic_cross-talk-18] «Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far». Frontiers in Neuroscience. 7. 256 páginas. 2013. PMC 3868890. PMID 24391536. doi:10.3389/fnins.2013.00256. Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction. Verifique o valor de |display-authors=Flores A, Maldonado R, Berrendero F (ajuda)Predefinição:Bull Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2 Predefinição:Bull Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems Predefinição:Bull Figure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake

[CB1_Orexin_Review-19] «The endocannabinoid system: helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism». Frontiers in Psychology. 5. 1506 páginas. 2014. PMC 4285050. PMID 25610411. doi:10.3389/fpsyg.2014.01506. CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility. ... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 knockout mice showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003). ... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008). Verifique o valor de |display-authors=Watkins BA, Kim J (ajuda)

[OX1-CB1_heterodimer_review_of_function-20] «OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics». Frontiers in Neuroscience. 8. 57 páginas. 2014. PMC 4018553. PMID 24834023. doi:10.3389/fnins.2014.00057. OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization. Verifique o valor de |display-authors=Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (ajuda)

[Human_heterodimers:_OX1–OX2_OX1–CB1_OX2–CB1-21] «Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors». Biochemical and Biophysical Research Communications. 445: 486–90. 2014. PMID 24530395. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors. Verifique o valor de |display-authors=Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (ajuda)

[Pertwee2008-22] «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology. 153: 199–215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[Elphick2001-23] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[Elphick20012-24] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[Puente2011-25] «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)

[CB1_RVLM-26] «Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review». Journal of Advanced Research. 5: 137–45. 2014. PMC 4294710. PMID 25685481. doi:10.1016/j.jare.2013.03.008 Verifique o valor de |display-authors=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (ajuda)

[CB1,_OX1,_orexin-A_–_RVLM_colocalization-27] «A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats». Brain Research. 1622: 51–63. 2015. PMC 4562882. PMID 26096126. doi:10.1016/j.brainres.2015.06.011. Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R ... in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response Verifique o valor de |display-authors=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (ajuda)

[Pertwee20082-28] «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology. 153: 199–215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[Puente20112-29] «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)

[30] «Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners». Journal of Biological Chemistry. 279: 5298–305. PMID 14634025. doi:10.1074/jbc.M306642200 Verifique o valor de |display-authors=Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N (ajuda)

[31] «A biosynthetic pathway for anandamide». Proceedings of the National Academy of Sciences. 103: 13345–50. Bibcode:2006PNAS..10313345L. PMC 1557387. PMID 16938887. doi:10.1073/pnas.0601832103 Verifique o valor de |display-authors=Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC, Zhou Z, Huang BX, Kim HY, Kunos G (ajuda)

[Garau-32] «Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids». Structure. 23: 598–604. PMC 4351732. PMID 25684574. doi:10.1016/j.str.2014.12.018 Verifique o valor de |display-authors=Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (ajuda)

[Garau_Gianpiero-33] «Bile Acid Recognition by NAPE-PLD». ACS Chemical Biology. 11: 2908–2914. PMC 5074845. PMID 27571266. doi:10.1021/acschembio.6b00624 Verifique o valor de |display-authors=Margheritis E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G (ajuda)

[34] «Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids». Biochemistry. 45: 4720–6. PMC 1538545. PMID 16605240. doi:10.1021/bi060163l Verifique o valor de |display-authors=Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF (ajuda)

[35] «Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system». Pharmacology Biochemistry and Behavior. 81: 239–47. PMID 15936805. doi:10.1016/j.pbb.2005.01.030 Verifique o valor de |display-authors=Pazos MR, Núñez E, Benito C, Tolón RM, Romero J (ajuda)

[36] «Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats». Brain Research. 889: 149–54. PMID 11166698. doi:10.1016/S0006-8993(00)03127-9 Verifique o valor de |display-authors=Yamaguchi T, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T (ajuda)

[37] «Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase» (PDF). Journal of Cellular Biochemistry. 96: 1203–11. PMID 16215982. doi:10.1002/jcb.20662 Verifique o valor de |display-authors=Brock TG (ajuda)

[Elphick20013-38] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[39] «The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence». Neuropharmacology. 56: 235–43. 2009. PMC 2647947. PMID 18691603. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.018 Verifique o valor de |display-authors=Clapper JR, Mangieri RA, Piomelli D (ajuda)

[Pertwee20063-40] «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[Elphick20015-41] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[42] Galve-Roperh et al., 2002^{[ref. deficiente]}

[43] Davis et al., 2005^{[ref. deficiente]}

[44] Jones et al., 2005^{[ref. deficiente]}

[auto222-45] Graham et al., 2006^{[ref. deficiente]}

[46] «Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons». Journal of Neurophysiology. 78: 43–50. 1997. PMID 9242259. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43 Verifique o valor de |display-authors=Twitchell W, Brown S, Mackie K (ajuda)

[47] «Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons». Journal of Neurophysiology. 78: 43–50. 1997. PMID 9242259. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43 Verifique o valor de |display-authors=Twitchell W, Brown S, Mackie K (ajuda)

[Guo-48] «Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons». Molecular Pharmacology. 65: 665–74. 2004. PMID 14978245. doi:10.1124/mol.65.3.665 Verifique o valor de |display-authors=Guo J, Ikeda SR (ajuda)

[49] «Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB₁ in rat dorsal root ganglion neurons». Neuroscience. 142: 527–39. 2006. PMID 16889902. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.020 Verifique o valor de |display-authors=Binzen U, Greffrath W, Hennessy S, Bausen M, Saaler-Reinhardt S, Treede RD (ajuda)

[50] «Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling». Physiological Reviews. 83: 1017–66. 2003. PMID 12843414. doi:10.1152/physrev.00004.2003 Verifique o valor de |display-authors=Freund TF, Katona I, Piomelli D (ajuda)

[51] «Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α». Neuron. 54: 801–12. 2007. PMC 2001295. PMID 17553427. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.020 Verifique o valor de |display-authors=Chevaleyre V, Heifets BD, Kaeser PS, Südhof TC, Purpura DP, Castillo PE (ajuda)

[52] «Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids». Nature. 431: 312–6. 2004. Bibcode:2004Natur.431..312B. PMID 15372034. doi:10.1038/nature02913 Verifique o valor de |display-authors=Bacci A, Huguenard JR, Prince DA (ajuda)

[53] «Cannabinoids, hippocampal function and memory». Life Sciences. 65: 715–23. 1999. PMID 10462072. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5 Verifique o valor de |display-authors=Hampson RE, Deadwyler SA (ajuda)

[Pertwee2001-54] «Cannabinoid receptors and pain». Progress in Neurobiology. 63: 569–611. 2001. PMID 11164622. doi:10.1016/S0301-0082(00)00031-9 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[Jiang2005-55] «Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects». Journal of Clinical Investigation. 115: 3104–16. 2005. PMC 1253627. PMID 16224541. doi:10.1172/JCI25509 Verifique o valor de |display-authors=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (ajuda)

[Jiang20052-56] «Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects». Journal of Clinical Investigation. 115: 3104–16. 2005. PMC 1253627. PMID 16224541. doi:10.1172/JCI25509 Verifique o valor de |display-authors=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (ajuda)

[Aguado2005-57] «The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation». The FASEB Journal. 19: 1704–6. 2005. PMID 16037095. doi:10.1096/fj.05-3995fje Verifique o valor de |display-authors=Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I (ajuda)

[58] «Neurogenesis in the adult hippocampus». Hippocampus. 16: 199–207. 2006. PMID 16411231. doi:10.1002/hipo.20151 Verifique o valor de |display-authors=Christie BR, Cameron HA (ajuda)

[Puente20113-59] «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience. 14: 1542–7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974 Verifique o valor de |display-authors=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (ajuda)

[Kirkham_TC,_Tucci_SA_2006_272–92-60] «Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity». CNS Neurol Disord Drug Targets. 5: 272–92. 2006. PMID 16787229. doi:10.2174/187152706777452272 Verifique o valor de |display-authors=Kirkham TC, Tucci SA (ajuda)

[61] «Trick or treat from food endocannabinoids?». Nature. 396: 636–7. Bibcode:1998Natur.396..636D. PMID 9872309. doi:10.1038/25267 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R (ajuda)

[DiMarzo2-62] «Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake». Nature. 410: 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. PMID 11298451. doi:10.1038/35071088 Verifique o valor de |display-authors=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (ajuda)

[63] «Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses». Neuropharmacology. 63: 161–8. PMC 3705914. PMID 22063718. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018 Verifique o valor de |display-authors=De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (ajuda)

[64] «Endocannabinoids selectively enhance sweet taste». Proceedings of the National Academy of Sciences. 107: 935–9. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779. doi:10.1073/pnas.0912048107 !CS1 manut: número-autores (link)

[65] «The endocannabinoid system and energy metabolism». Journal of Neuroendocrinology. 20: 850–7. PMID 18601709. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x Verifique o valor de |display-authors=Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U (ajuda)

[66] «Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation». Proceedings of the National Academy of Sciences. 107: 9406–11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. PMC 2889099. PMID 20439721. doi:10.1073/pnas.0914661107 Verifique o valor de |display-authors=Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (ajuda)

[67] «Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration». PLOS ONE. 6: e26617. 2011. Bibcode:2011PLoSO...626617H. PMC 3206034. PMID 22069458. doi:10.1371/journal.pone.0026617 |nome1= sem |sobrenome1= em Editors list (ajuda); Verifique o valor de |display-authors=Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (ajuda)

[68] «Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses». The Journal of Immunology. 187: 5720–32. PMC 3226756. PMID 22048769. doi:10.4049/jimmunol.1102195 Verifique o valor de |display-authors=Basu S, Ray A, Dittel BN (ajuda)

[69] «Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage». Lancet. 355: 1326–9. 2000. PMID 10776746. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2 Verifique o valor de |display-authors=Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (ajuda)

[70] «Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus». Proceedings of the National Academy of Sciences. 92: 4332–6. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.4332D. PMC 41938. PMID 7753807. doi:10.1073/pnas.92.10.4332 Verifique o valor de |display-authors=Das SK, Paria BC, Chakraborty I, Dey SK (ajuda)

[71] «The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling». Proceedings of the National Academy of Sciences. 92: 9460–4. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.9460P. PMC 40821. PMID 7568154. doi:10.1073/pnas.92.21.9460 Verifique o valor de |display-authors=Paria BC, Das SK, Dey SK (ajuda)

[Elphick20014-72] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[Elphick20016-73] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[74] «New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide». The Open Pain Journal. 5: 12–23. 2012. doi:10.2174/1876386301205010012 Verifique o valor de |display-authors=Hesselink JM (ajuda)

[Ghanem2016-75] «Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity.». Pharmacological Research. 109: 119–31. PMC 4912877. PMID 26921661. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020 Verifique o valor de |display-authors=Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD (ajuda)

[76] Colloca, Luana (28 August 2013). Placebo and Pain: From Bench to Bedside. Elsevier Science 1st ed. [S.l.: s.n.] pp. 11–12. ISBN 978-0-12-397931-5 Verifique data em: |data= (ajuda)

[pmid14517174-77] «Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors». British Journal of Pharmacology. 140: 790–801. PMC 1574087. PMID 14517174. doi:10.1038/sj.bjp.0705467 Verifique o valor de |display-authors=Ross RA (ajuda)

[pmid12060783-78] «An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors». Proceedings of the National Academy of Sciences. 99: 8400–5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. PMC 123079. PMID 12060783. doi:10.1073/pnas.122196999 Verifique o valor de |display-authors=Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V (ajuda)

[Elphick20017-79] «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356: 381–408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787 Verifique o valor de |display-authors=Elphick MR, Egertová M (ajuda)

[Pertwee20062-80] «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30: S13–8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272 Verifique o valor de |display-authors=Pertwee RG (ajuda)

[81] «Anandamide modulates sleep and memory in rats». Brain Research. 812: 270–4. PMID 9813364. doi:10.1016/S0006-8993(98)00969-X Verifique o valor de |display-authors=Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O (ajuda)

[82] «Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis». Life Sciences. 58: PL103–10. 1996. PMID 8569415. doi:10.1016/0024-3205(95)02319-4 Verifique o valor de |display-authors=Santucci V, Storme JJ, Soubrié P, Le Fur G (ajuda)

[83] «The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences». International Journal of Molecular Medicine. 27: 119–26. PMID 21057766. doi:10.3892/ijmm.2010.547 Verifique o valor de |display-authors=Wang L, Yang T, Qian W, Hou X (ajuda)

[84] «Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat». Life Sciences. 79: 30–7. PMID 16434061. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.028 Verifique o valor de |display-authors=Murillo-Rodriguez E, Désarnaud F, Prospéro-García O (ajuda)

[endocannabinoids-85] «Physical activity and the endocannabinoid system: an overview». Cellular and Molecular Life Sciences. 71: 2681–2698. 2014. PMID 24526057. doi:10.1007/s00018-014-1575-6 Verifique o valor de |display-authors=Tantimonaco M, Ceci R, Sabatini S, Catani MV, Rossi A, Gasperi V, Maccarrone M (ajuda)

[Primary-Runner's_high_definition-86] «Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the 'runner's high'». Journal of Experimental Biology. 215: 1331–1336. 2012. PMID 22442371. doi:10.1242/jeb.063677 Verifique o valor de |display-authors=Raichlen DA, Foster AD, Gerdeman GL, Seillier A, Giuffrida A (ajuda)

[87] Gachet. «Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom». Scientific Reports. 7. 41177 páginas. Bibcode:2017NatSR...741177G. ISSN 2045-2322. PMC 5264637. PMID 28120902. doi:10.1038/srep41177

[88] Wasternack. «Jasmonates: biosynthesis, perception, signal transduction and action in plant stress response, growth and development. An update to the 2007 review in Annals of Botany». Annals of Botany. 111: 1021–1058. ISSN 0305-7364. PMC 3662512. PMID 23558912. doi:10.1093/aob/mct067

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

[76]

[77]

[78]

[79]

[80]

[81]

[82]

[83]

[84]

[85]

[86]

[87]

[88]

@@ Linha 1: / Linha 1: @@
+O '''sistema endocanabinóide''' ('''SECB''') é um sistema biológico composto por endocanabinóides, que são [[ Neurotransmissão retrógrada|neurotransmissores retrógrados]] [[Endogenia (biologia)|endógenos]] baseados em [[Lípido|lipídios]] que se ligam a [[Receptor canabinoide|receptores canabinóides]] (RCs) e proteínas receptoras de canabinóides que são expressas em todo o [[sistema nervoso central]] dos vertebrados (incluindo o [[cérebro]]) e [[sistema nervoso periférico]] . O sistema endocanabinóide permanece sob [[Pesquisa básica|pesquisa preliminar]], mas pode estar envolvido na regulação de [[Cognição|processos]] fisiológicos e [[Cognição|cognitivos]], incluindo [[fertilidade]], <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Carolin|titulo=Circulating Endocannabinoid Concentrations and Sexual Arousal in Women|jornal=The Journal of Sexual Medicine|volume=9|páginas=1588–601|doi=10.1111/j.1743-6109.2012.02708.x|issn=1743-6095|pmc=3856894|pmid=22462722|last=Klein}}</ref> [[gravidez]], <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Haibin|titulo=Endocannabinoid signaling directs periimplantation events|jornal=The AAPS Journal|volume=8|páginas=E425–E432|doi=10.1007/BF02854916|issn=1550-7416|pmc=3231559|pmid=16808046|last=Wang}}</ref> durante o desenvolvimento [[ Desenvolvimento pré-natal|pré]] e [[Puerpério|pós]]-[[Puerpério|natal]], <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Ester|titulo=The endocannabinoid-CB1 receptor system in pre- and postnatal life|jornal=European Journal of Pharmacology|series=SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor|volume=500|páginas=289–297|doi=10.1016/j.ejphar.2004.07.033|pmid=15464041|last=Fride}}</ref> várias atividades do sistema imunológico, <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Rupal|titulo=Endocannabinoids and immune regulation|jornal=Pharmacological Research|volume=60|páginas=85–92|doi=10.1016/j.phrs.2009.03.019|issn=1043-6618|pmc=3044336|pmid=19428268|last=Pandey}}</ref> [[apetite]], [[Nocicepção|sensação de dor]], [[Ânimo|humor]] e [[memória]], e na mediação dos efeitos [[Farmacologia|farmacológicos]] da [[Cannabis (psicotrópico)|Cannabis]]. <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Oier|ano=2016|titulo=Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies|jornal=Drug Discovery Today|volume=22|páginas=105–110|doi=10.1016/j.drudis.2016.08.005|pmid=27554802|last=Aizpurua-Olaizola}}</ref> <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Giulia|ultimo7=Lichtman|titulo=The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain|jornal=Neuropsychopharmacology|volume=43|páginas=52–79|doi=10.1038/npp.2017.204|issn=1740-634X|pmc=5719110|pmid=28857069|last=Donvito}}</ref>
-#REDIRECT [[Canabinoide]]
+Dois receptores canabinóides primários foram identificados: [[Receptor canabinoide tipo 1|CB1]], clonado pela primeira vez em 1990; e [[ Receptor CB2|CB2]], clonado em 1993. Os receptores CB1 são encontrados predominantemente no cérebro e no sistema nervoso, bem como nos órgãos e tecidos periféricos, e são o principal alvo molecular do [[agonista parcial]] endógeno [[ Anandamida|anandamida]] (AEA), bem como do [[Tetra-hidrocanabinol|THC]] exógeno, o componente ativo mais conhecido no Cannabis. O endocanabinóide [[ 2-araquidonoilglicerol|2-araquidonoylglicerol]] (2-AG), que é 170 vezes mais abundante no cérebro que o AEA, atua como agonista completo em ambos os CBRs. <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Marc P.|titulo=2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain|jornal=Progress in Lipid Research|volume=71|páginas=1–17|doi=10.1016/j.plipres.2018.05.002|issn=1873-2194|pmid=29751000|doi-access=free|last=Baggelaar}}</ref> O [[Canabidiol|CBD]] é um fitocanabinóide que atua como um [[Antagonista (farmacologia)|antagonista]] um pouco fraco em ambos os CBRs e um [[Vaniloide|agonista]] mais potente no receptor vanilóide TRPV1 e antagonista no TRPM8.<ref>{{Citar periódico|primeiro6=Luciano|ultimo7=Stott|titulo=Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes|jornal=British Journal of Pharmacology|volume=163|páginas=1479–1494|doi=10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x|issn=0007-1188|pmc=3165957|pmid=21175579|last=De Petrocellis}}</ref> Também é conhecido por ser um [[Modulador alostérico|modulador alostérico negativo]] no CB1. <ref>{{Citar periódico|primeiro6=R. B.|titulo=Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor|jornal=British Journal of Pharmacology|volume=172|páginas=4790–4805|doi=10.1111/bph.13250|issn=1476-5381|pmc=4621983|pmid=26218440|last=Laprairie}}</ref> Verificou-se que o CBD neutraliza alguns dos efeitos colaterais negativos do THC. <ref>{{Citar periódico|primeiro6=Roger|titulo=Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side-Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1-2 Phosphorylation|jornal=The Journal of Neuroscience|volume=39|páginas=8762–8777|doi=10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019|issn=1529-2401|pmc=6820200|pmid=31570536|last=Hudson}}</ref>
+== Visão geral ==
+O sistema endocanabinóide, em termos gerais, inclui:
+* Os lipídios endógenos à base de [[Ácido araquidônico|araquidonato]], [[ Anandamida|anandamida]] ( ''N-'' araquidoniletanolamida) e [[ 2-araquidonoilglicerol|2-AG]] ; estes são conhecidos como " [[Canabinoide|endocanabinóides]]" e são [[Ligante|ligantes]] fisiológicos para os receptores canabinóides. Endocanabinóides são todos [[Eicosanoide|eicosanóides]] . <ref name="Pertwee2006">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|titulo=The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview|jornal=International Journal of Obesity|volume=30|páginas=S13–8|doi=10.1038/sj.ijo.0803272|pmid=16570099|doi-access=free}}</ref>
+* As enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinóides, como [[ Amida hidrolase de ácidos graxos|a amida hidrolase de ácidos graxos]] ou a [[ Lipase de monoacilglicerol|monoacilglicerol lipase]] .
+* Os [[Receptor canabinoide|receptores canabinóides]] [[Receptor canabinoide tipo 1|CB <sub>1</sub>]] e [[ Receptor canabinóide tipo 2|CB<sub>2</sub>]], dois [[Receptor acoplado à proteína G|receptores acoplados à proteína G,]] localizados no sistema nervoso central e periférico.
+Os [[Neurónio|neurônios]], [[ Via neural|vias neurais]] e outras células onde essas moléculas, enzimas e um ou ambos os tipos de receptores canabinóides são todos [[wiktionary:colocalize|colocalizados]] coletivamente compreendem o sistema endocanabinóide.  O sistema endocanabinóide foi estudado usando métodos genéticos e farmacológicos. Esses estudos revelaram que os canabinóides agem como [[Neuromodelação|neuromoduladores]]<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Fortin DA, Levine ES|ano=2007|titulo=Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons|jornal=Cerebral Cortex|volume=17|páginas=163–74|doi=10.1093/cercor/bhj133|pmid=16467564|doi-access=free}}</ref> <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Good CH|ano=2007|titulo=Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells|jornal=Journal of Neuroscience|volume=27|páginas=1–3|doi=10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007|pmc=6672293|pmid=17205618}}</ref> <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M|ano=2007|titulo=Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus|jornal=Journal of Neuroscience|volume=27|páginas=1211–9|doi=10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007|pmc=6673197|pmid=17267577}}</ref> para uma variedade de processos, incluindo o aprendizado motor, <ref name="Kishimoto Y, Kano M 2006 8829–37">{{Citar periódico|numero-autores=Kishimoto Y, Kano M|ano=2006|titulo=Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning|jornal=Journal of Neuroscience|volume=26|páginas=8829–37|doi=10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006|pmc=6674369|pmid=16928872}}</ref> [[apetite]]<ref name="DiMarzo">{{Citar periódico|numero-autores=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G|titulo=Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake|jornal=Nature|volume=410|páginas=822–5|bibcode=2001Natur.410..822D|doi=10.1038/35071088|pmid=11298451}}</ref> e a sensação de [[dor]]<ref>{{Citar periódico|numero-autores=1|titulo=Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=98|páginas=9371–6|bibcode=2001PNAS...98.9371C|doi=10.1073/pnas.161191698|jstor=3056353|pmc=55427|pmid=11470906}}</ref> entre outros processos cognitivos e físicos. A localização do receptor CB<sub>1</sub>  no sistema endocanabinóide apresenta um alto grau de sobreposição com o [[ Sistema de projeção orrexinérgica|sistema de projeção orexinérgica]], que medeia muitas das mesmas funções, tanto físicas quanto cognitivas. <ref name="Cannabinoid-Orexin systemic cross-talk">{{Citar periódico|numero-autores=Flores A, Maldonado R, Berrendero F|ano=2013|titulo=Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far|jornal=Frontiers in Neuroscience|volume=7|páginas=256|doi=10.3389/fnins.2013.00256|pmc=3868890|pmid=24391536|citação=Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed&nbsp;... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact.&nbsp;... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction.}}{{bull}}[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868890/figure/F1/ Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2]{{bull}}[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868890/figure/F2/ Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems]{{bull}}[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868890/figure/F3/ Figure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake]</ref> Além disso, o CB<sub>1</sub>  é [[wiktionary:colocalize|colocalizado]] em neurônios de projeção de [[Hipocretina|orexina]] no [[Hipotálamo|hipotálamo lateral]] e em muitas estruturas de saída do [[Hipocretina|sistema de hipocretinas]],<ref name="Cannabinoid-Orexin systemic cross-talk" /> <ref name="CB1 Orexin Review">{{Citar periódico|numero-autores=Watkins BA, Kim J|ano=2014|titulo=The endocannabinoid system: helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism|jornal=Frontiers in Psychology|volume=5|páginas=1506|doi=10.3389/fpsyg.2014.01506|pmc=4285050|pmid=25610411|citação=CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility.&nbsp;... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 [[knockout mice]] showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003).&nbsp;... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008).}}</ref> onde os receptores CB<sub>1</sub>  e orexina 1 (OX<sub>1</sub> ) se unem física e funcionalmente para formar o CB<sub>1</sub>  – OX<sub>1</sub> receptor heterodímero. <ref name="Cannabinoid-Orexin systemic cross-talk" /> <ref name="OX1-CB1 heterodimer review of function">{{Citar periódico|numero-autores=Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP|ano=2014|titulo=OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics|jornal=Frontiers in Neuroscience|volume=8|páginas=57|doi=10.3389/fnins.2014.00057|pmc=4018553|pmid=24834023|citação=OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization.}}</ref> <ref name="Human heterodimers: OX1–OX2 OX1–CB1 OX2–CB1">{{Citar periódico|numero-autores=Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP|ano=2014|titulo=Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors|jornal=Biochemical and Biophysical Research Communications|volume=445|páginas=486–90|doi=10.1016/j.bbrc.2014.02.026|pmid=24530395|citação=Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors.&nbsp;... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors.}}</ref>
+== Expressão de receptores ==
+Existem locais de ligação ao canabinóide em todo o sistema nervoso central e periférico. Os dois receptores mais relevantes para os canabinóides são os receptores CB<sub>1</sub> e CB<sub>2</sub>, que são expressos predominantemente no cérebro e no sistema imunológico, respectivamente. <ref name="Pertwee2008">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|titulo=The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin|jornal=British Journal of Pharmacology|volume=153|páginas=199–215|doi=10.1038/sj.bjp.0707442|pmc=2219532|pmid=17828291}}</ref> A densidade de expressão varia de acordo com a espécie e se correlaciona com a eficácia que os canabinóides terão na modulação de aspectos específicos do comportamento relacionados ao local da expressão. Por exemplo, em roedores, a maior concentração de locais de ligação a canabinóides está nos [[Núcleos da base|gânglios]] da [[Núcleos da base|base]] e no [[cerebelo]], regiões do cérebro envolvidas na iniciação e coordenação do movimento. <ref name="Elphick2001">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> Nos seres humanos, os receptores canabinóides existem em concentrações muito mais baixas nessas regiões, o que ajuda a explicar por que os canabinóides possuem uma maior eficácia na alteração dos movimentos motores dos roedores do que nos seres humanos.
+Uma análise recente da ligação de canabinóides em [[Rato knockout|camundongos knockout]] para receptores CB<sub>1</sub> e CB<sub>2</sub> encontrou resposta aos canabinóides mesmo quando esses receptores não estavam sendo expressos, indicando que um receptor de ligação adicional pode estar presente no cérebro. <ref name="Elphick20012">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> A ligação foi demonstrada pelo 2-araquidonoylglicerol (2-AG) no receptor TRPV1, sugerindo que esse receptor pode ser um candidato à resposta estabelecida. <ref name="Puente2011">{{Citar periódico|numero-autores=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ|titulo=Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala|jornal=Nature Neuroscience|volume=14|páginas=1542–7|doi=10.1038/nn.2974|pmid=22057189}}</ref>
+Além de CB1 e CB2, sabe-se que certos [[ Receptor órfão|receptores órfãos]] também se ligam aos endocanabinóides, incluindo [[GPR18]], [[GPR55]] (um regulador da função neuroimune) e [[GPR119]]. Observou-se também que o CB1 forma um heterodímero funcional do receptor humano nos neurônios da orexina com OX1, o receptor CB1 – OX1, que medeia o comportamento alimentar e certos processos físicos, como [[Anti-hipertensivo|respostas anti-hipertensivas]] induzidos por canabinóides, que se sabe ocorrerem através da sinalização no [[ Medula ventrolateral rostral|bulbo ventrolateral rostral]] . <ref name="CB1 RVLM">{{Citar periódico|numero-autores=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA|ano=2014|titulo=Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review|jornal=Journal of Advanced Research|volume=5|páginas=137–45|doi=10.1016/j.jare.2013.03.008|pmc=4294710|pmid=25685481}}</ref> <ref name="CB1, OX1, orexin-A – RVLM colocalization">{{Citar periódico|numero-autores=Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA|ano=2015|titulo=A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats|jornal=Brain Research|volume=1622|páginas=51–63|doi=10.1016/j.brainres.2015.06.011|pmc=4562882|pmid=26096126|citação=Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R&nbsp;... in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response}}</ref>
+== Síntese, liberação e degradação de endocanabinóides ==
+Durante a neurotransmissão, o neurônio pré-sináptico libera neurotransmissores na [[Sinapse|fenda sináptica]] que se ligam aos receptores cognatos expressos no neurônio pós-sináptico. Com base na interação entre o transmissor e o receptor, os neurotransmissores podem desencadear uma variedade de efeitos na célula pós-sináptica, como excitação, inibição ou início de cascatas do [[segundo mensageiro]]. Com base na célula, esses efeitos podem resultar na síntese local de canabinóides endógenos anandamida ou 2-AG por um processo que não é totalmente claro, mas resulta de uma elevação do cálcio intracelular. <ref name="Pertwee20082">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|titulo=The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin|jornal=British Journal of Pharmacology|volume=153|páginas=199–215|doi=10.1038/sj.bjp.0707442|pmc=2219532|pmid=17828291}}</ref> A expressão parece ser exclusiva, de modo que ambos os tipos de endocanabinóides não são co-sintetizados. Essa exclusão é baseada na ativação de canais específicos da síntese: um estudo recente descobriu que, no núcleo do leito da [[ Stria terminalis|estria terminal]], a entrada de cálcio por canais de cálcio sensíveis à voltagem produzia uma corrente do tipo L, resultando na produção de 2-AG, enquanto a ativação do [[Receptor metabotrópico de glutamato 1|mGluR1 / 5]] receptores desencadeou a síntese de anandamida. <ref name="Puente20112">{{Citar periódico|numero-autores=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ|titulo=Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala|jornal=Nature Neuroscience|volume=14|páginas=1542–7|doi=10.1038/nn.2974|pmid=22057189}}</ref>
+As evidências sugerem que o influxo de cálcio induzido pela despolarização no neurônio pós-sináptico causa a ativação de uma enzima chamada [[ Transacilase|transacilase]] . Sugere-se que esta enzima catalisa o primeiro passo da biossíntese endocanabinóide convertendo a [[fosfatidiletanolamina]], um fosfolípido residente na membrana, em [[ N-acil-fosfatidiletanolamina|''N'' -acil-fosfatidiletanolamina]] (NAPE). Experiências mostraram que a [[ Fosfolipase D|fosfolipase D]] cliva NAPE para produzir anandamida. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N|titulo=Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners|jornal=Journal of Biological Chemistry|volume=279|páginas=5298–305|doi=10.1074/jbc.M306642200|pmid=14634025|doi-access=free}}</ref> <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC, Zhou Z, Huang BX, Kim HY, Kunos G|titulo=A biosynthetic pathway for anandamide|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=103|páginas=13345–50|bibcode=2006PNAS..10313345L|doi=10.1073/pnas.0601832103|pmc=1557387|pmid=16938887}}</ref> Este processo é mediado por [[Ácido biliar|ácidos biliares]] . <ref name="Garau">{{Citar periódico|numero-autores=Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G|titulo=Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids|jornal=Structure|volume=23|páginas=598–604|doi=10.1016/j.str.2014.12.018|pmc=4351732|pmid=25684574}}</ref> <ref name="Garau Gianpiero">{{Citar periódico|numero-autores=Margheritis E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G|titulo=Bile Acid Recognition by NAPE-PLD|jornal=ACS Chemical Biology|volume=11|páginas=2908–2914|doi=10.1021/acschembio.6b00624|pmc=5074845|pmid=27571266}}</ref> Em camundongos com NAPE-fosfolipase D (NAPEPLD), a clivagem de NAPE é reduzida em baixas concentrações de cálcio, mas não abolida, sugerindo várias vias distintas envolvidas na síntese de anandamida.<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF|titulo=Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids|jornal=Biochemistry|volume=45|páginas=4720–6|doi=10.1021/bi060163l|pmc=1538545|pmid=16605240}}</ref> A síntese do 2-AG é menos estabelecida e merece mais pesquisas.
+Uma vez liberados no espaço extracelular por um transportador putativo de endocanabinóide, os mensageiros ficam vulneráveis à inativação das [[Neuróglia|células da glia]] . Os endocanabinóides são absorvidos por um transportador na célula glial e degradados pela [[ Amida hidrolase de ácidos graxos|amida hidrolase de ácido graxo]] (FAAH), que cliva a anandamida em [[ácido araquidônico]] e [[etanolamina]] ou [[ Lipase de monoacilglicerol|lipase monoacilglicerol]] (MAGL) e 2-AG em ácido araquidônico e glicerol. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Pazos MR, Núñez E, Benito C, Tolón RM, Romero J|titulo=Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system|jornal=Pharmacology Biochemistry and Behavior|volume=81|páginas=239–47|doi=10.1016/j.pbb.2005.01.030|pmid=15936805}}</ref> Embora o ácido araquidônico seja um substrato para [[Prostaglandina|a]] síntese de [[Leucotrieno|leucotrienos]] e [[Prostaglandina|prostaglandinas]], não está claro se esse subproduto degradante tem funções únicas no [[sistema nervoso central]] . <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Yamaguchi T, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T|titulo=Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats|jornal=Brain Research|volume=889|páginas=149–54|doi=10.1016/S0006-8993(00)03127-9|pmid=11166698}}</ref> <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Brock TG|titulo=Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase|url=https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/49282/1/20662_ftp.pdf|jornal=Journal of Cellular Biochemistry|volume=96|páginas=1203–11|doi=10.1002/jcb.20662|pmid=16215982}}</ref> Dados emergentes no campo também apontam para a FAAH sendo expressa em neurônios pós-sinápticos complementares a neurônios pré-sinápticos que expressam receptores canabinóides, apoiando a conclusão de que é o principal contribuinte para a depuração e inativação de anandamida e 2-AG após a recaptação de endocanabinóides. <ref name="Elphick20013">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> Um estudo neurofarmacológico demonstrou que um inibidor da FAAH (URB597) aumenta seletivamente os níveis de anandamida no cérebro de roedores e primatas. Tais abordagens podem levar ao desenvolvimento de novos medicamentos com efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos, que não são acompanhados por sinais evidentes de responsabilidade por abuso. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Clapper JR, Mangieri RA, Piomelli D|ano=2009|titulo=The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence|jornal=Neuropharmacology|volume=56|páginas=235–43|doi=10.1016/j.neuropharm.2008.07.018|pmc=2647947|pmid=18691603}}</ref>
+== Efeitos intracelulares e de ligação ==
+Receptores canabinóides são receptores acoplados à proteína G localizados na membrana pré-sináptica. Embora tenha havido alguns trabalhos que vincularam a estimulação simultânea de [[dopamina]] e [[Dopamina|receptores]] CB<sub>1</sub> a um aumento agudo na produção de [[Monofosfato cíclico de adenosina|adenosina monofosfato cíclico]] (cAMP), é geralmente aceito que a ativação de CB<sub>1</sub> via canabinóides causa uma diminuição na concentração de cAMP por inibição de [[Adenilato ciclase|adenilil ciclase]] e um aumento na concentração de [[MAP quinase|proteína quinase ativada por mitogênio]] (MAP quinase).<ref name="Pertwee20063">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|titulo=The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview|jornal=International Journal of Obesity|volume=30|páginas=S13–8|doi=10.1038/sj.ijo.0803272|pmid=16570099|doi-access=free}}</ref><ref name="Elphick20015">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> A potência relativa de diferentes canabinóides na inibição da adenilil ciclase correlaciona-se com a sua eficácia variável em ensaios comportamentais. Esta inibição de cAMP é seguido pela fosforilação e activação subsequente de não apenas um conjunto de cinases de MAP ([[ Proteínas cinases ativadas por mitogênio P38|p38]]/[[MAPK1|p42]]/[[MAPK3|p44]]), mas também a [[Fosfoinositídeo 3-quinase|PI3]]/[[ Proteína Cinase B|PKB]] e [[ Caminho MAPK / ERK|MEK/ERK]].<ref>Galve-Roperh ''et al.'', 2002{{full citation needed|date=May 2019}}</ref><ref>Davis ''et al.'', 2005{{full citation needed|date=May 2019}}</ref><ref>Jones ''et al.'', 2005{{full citation needed|date=May 2019}}</ref><ref name="auto222">Graham ''et al.'', 2006{{full citation needed|date=May 2019}}</ref> Os resultados dos dados dos [[Microarranjo de DNA|chips genéticos do]] hipocampo de ratos após administração aguda de [[tetra-hidrocanabinol]] (THC) mostraram um aumento na expressão de transcritos que codificam [[ Proteína básica de mielina|proteínas básicas de mielina]], proteínas endoplasmáticas, [[Citocromo c oxidase|citocromo oxidase]] e duas moléculas de adesão celular: [[Molécula de adesão celular neuronal|NCAM]] e [[ SC1 (molécula)|SC1]]; diminuições na expressão foram observadas nos [[ARN ribossômico|RNAs da]] [[calmodulina]] e dos [[ARN ribossômico|ribossomos]].<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Twitchell W, Brown S, Mackie K|ano=1997|titulo=Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons|jornal=Journal of Neurophysiology|volume=78|páginas=43–50|doi=10.1152/jn.1997.78.1.43|pmid=9242259}}</ref> Além disso, foi demonstrado que a ativação do CB1 aumenta a atividade de fatores de transcrição como [[ C-Fos|c-Fos]] e [[EGR1|Krox-24]].<ref name="auto222" />
+== Ligação e excitabilidade neuronal ==
+Os mecanismos moleculares de CB <sub>1</sub> alterações mediadas para a tensão da membrana também foi estudada em detalhe. Os canabinóides reduzem o influxo de cálcio, bloqueando a atividade dos [[ Canal de cálcio|canais de cálcio]] dos [[Canal de cálcio do tipo L|tipos]] [[Canal de cálcio do tipo N|N]], [[ Canal de cálcio do tipo P|P]] / [[ Canal de cálcio do tipo Q|Q]] e [[Canal de cálcio do tipo L|L]] dependentes de voltagem.<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Twitchell W, Brown S, Mackie K|ano=1997|titulo=Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons|jornal=Journal of Neurophysiology|volume=78|páginas=43–50|doi=10.1152/jn.1997.78.1.43|pmid=9242259}}</ref><ref name="Guo">{{Citar periódico|numero-autores=Guo J, Ikeda SR|ano=2004|titulo=Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons|jornal=Molecular Pharmacology|volume=65|páginas=665–74|doi=10.1124/mol.65.3.665|pmid=14978245}}</ref> Além de atuar nos canais de cálcio, a ativação de [[ Subunidade Gi|Gi / o]] e [[ Subunidade Gs|Gs]], as duas proteínas G mais comumente acopladas a receptores canabinóides, demonstrou modular a atividade do [[canal de potássio]]. Estudos recentes descobriram que a ativação do CB<sub>1</sub> facilita especificamente o fluxo de íons de potássio através dos [[ Canal de potássio retificador interno acoplado à proteína G|GIRKs]], uma família de [[Canal de potássio|canais]] de [[Canal de potássio|potássio]].<ref name="Guo" /> Experimentos imuno-histoquímicos demonstraram que o CB<sub>1</sub> é co-localizado com os canais de potássio GIRK e [[KCNA4|Kv1.4]], sugerindo que esses dois possam interagir em contextos fisiológicos. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Binzen U, Greffrath W, Hennessy S, Bausen M, Saaler-Reinhardt S, Treede RD|ano=2006|titulo=Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB<sub>1</sub> in rat dorsal root ganglion neurons|jornal=Neuroscience|volume=142|páginas=527–39|doi=10.1016/j.neuroscience.2006.06.020|pmid=16889902}}</ref>
+No [[sistema nervoso central]], os receptores CB<sub>1</sub> influenciam a excitabilidade neuronal, reduzindo a entrada sináptica recebida. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Freund TF, Katona I, Piomelli D|ano=2003|titulo=Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling|url=http://www.escholarship.org/uc/item/1633t2mf|jornal=Physiological Reviews|volume=83|páginas=1017–66|doi=10.1152/physrev.00004.2003|pmid=12843414}}</ref> Esse mecanismo, conhecido como [[ Inibição pré-sináptica|inibição pré-sináptica]], ocorre quando um neurônio pós-sináptico libera endocanabinóides na transmissão retrógrada, que depois se ligam aos receptores canabinóides no terminal pré-sináptico. Os receptores CB<sub>1</sub> reduzem então a quantidade de neurotransmissor liberado, de modo que a excitação subsequente no neurônio pré-sináptico resulta em efeitos reduzidos no neurônio pós-sináptico. É provável que a inibição pré-sináptica use muitos dos mesmos mecanismos de canal iônico listados acima, embora evidências recentes tenham mostrado que os receptores CB<sub>1</sub> também podem regular a liberação de neurotransmissores por um mecanismo de canal não iônico, ou seja, através da inibição mediada por Gi / o da [[Adenilato ciclase|adenilil ciclase]] e [[Proteína quinase A|proteína cinase]] . <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Chevaleyre V, Heifets BD, Kaeser PS, Südhof TC, Purpura DP, Castillo PE|ano=2007|titulo=Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α|jornal=Neuron|volume=54|páginas=801–12|doi=10.1016/j.neuron.2007.05.020|pmc=2001295|pmid=17553427}}</ref> Foram relatados efeitos diretos dos receptores CB<sub>1</sub> na excitabilidade da membrana e impactam fortemente o disparo dos neurônios corticais. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Bacci A, Huguenard JR, Prince DA|ano=2004|titulo=Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids|jornal=Nature|volume=431|páginas=312–6|bibcode=2004Natur.431..312B|doi=10.1038/nature02913|pmid=15372034}}</ref> Uma série de experimentos comportamentais demonstrou que o [[Receptor NMDA|NMDAR]], um receptor ionotrópico de [[Receptor de glutamato|glutamato]] e os [[Receptor metabotrópico de glutamato|receptores metabotrópicos de glutamato]] (mGluRs) trabalham em conjunto com o CB<sub>1</sub> para induzir [[Analgésico|analgesia]] em camundongos, embora o mecanismo subjacente a esse efeito não seja claro.
+== Potencicais funções ==
+=== Memória ===
+Camundongos tratados com [[Tetra-hidrocanabinol|tetra]]-[[Tetra-hidrocanabinol|hidrocanabinol]] (THC) mostram supressão da potenciação de longo prazo no hipocampo, um processo essencial para a formação e armazenamento da memória de longo prazo. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Hampson RE, Deadwyler SA|ano=1999|titulo=Cannabinoids, hippocampal function and memory|jornal=Life Sciences|volume=65|páginas=715–23|doi=10.1016/S0024-3205(99)00294-5|pmid=10462072}}</ref> Esses resultados concordam com evidências anedóticas sugerindo que fumar [[Cannabis|maconha]] prejudica a memória de curto prazo. <ref name="Pertwee2001">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|ano=2001|titulo=Cannabinoid receptors and pain|jornal=Progress in Neurobiology|volume=63|páginas=569–611|doi=10.1016/S0301-0082(00)00031-9|pmid=11164622}}</ref> Consistente com esta descoberta, os ratos sem a CB<sub>1</sub> mostram receptor avançado [[Memória|de memória]] e [[Potenciação de longa duração|potenciação de longo prazo]], indicando que o sistema endocanabinóide pode desempenhar um papel fundamental na extinção de memórias antigas. Um estudo constatou que o tratamento em altas doses de ratos com o canabinóide sintético [[ HU-210|HU-210]] durante várias semanas resultou na estimulação do crescimento neural na região do [[hipocampo]] dos ratos, uma parte do sistema límbico que desempenha um papel na formação de [[ Memória declarativa|fatores declarativos]] e [[Hipocampo|espaciais. memórias]], mas não investigou os efeitos na memória de curto ou longo prazo. <ref name="Jiang2005">{{Citar periódico|numero-autores=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X|ano=2005|titulo=Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects|jornal=Journal of Clinical Investigation|volume=115|páginas=3104–16|doi=10.1172/JCI25509|pmc=1253627|pmid=16224541}}</ref> Tomados em conjunto, esses achados sugerem que os efeitos dos endocanabinóides nas várias redes cerebrais envolvidas no aprendizado e na memória podem variar.
+=== Papel na neurogênese do hipocampo ===
+No cérebro adulto, o sistema endocanabinóide facilita a [[Neurogénese|neurogênese]] das [[ Células granulares|células granulares]] do hipocampo. <ref name="Jiang20052">{{Citar periódico|numero-autores=Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X|ano=2005|titulo=Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects|jornal=Journal of Clinical Investigation|volume=115|páginas=3104–16|doi=10.1172/JCI25509|pmc=1253627|pmid=16224541}}</ref> <ref name="Aguado2005">{{Citar periódico|numero-autores=Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I|ano=2005|titulo=The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation|jornal=The FASEB Journal|volume=19|páginas=1704–6|doi=10.1096/fj.05-3995fje|pmid=16037095}}</ref> Na [[ Zona subgranular|zona subgranular]] do [[ Giro denteado|giro dentado]], os progenitores neurais multipotentes (NP) dão origem a [[Divisão celular|células filhas]] que, ao longo de várias semanas, amadurecem em células granulares cujos axônios se projetam e sinapsam em dendritos na região [[ Região 3 de Cornu Ammonis|CA3]].<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Christie BR, Cameron HA|ano=2006|titulo=Neurogenesis in the adult hippocampus|jornal=Hippocampus|volume=16|páginas=199–207|doi=10.1002/hipo.20151|pmid=16411231}}</ref> NPs no hipocampo demonstraram possuir amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e expressam CB<sub>1</sub> e utilizam 2-AG. <ref name="Aguado2005" /> Curiosamente, a ativação do CB<sub>1</sub> por canabinóides endógenos ou exógenos promove a proliferação e diferenciação de NP; esta ativação está ausente nos nocautes do CB<sub>1</sub> e abolida na presença de antagonista. <ref name="Jiang20052" /> <ref name="Aguado2005" />
+=== Indução de depressão sináptica ===
+Os efeitos inibitórios da estimulação do receptor canabinóide na liberação de neurotransmissores fizeram com que esse sistema fosse conectado a várias formas de plasticidade depressiva. Um estudo recente realizado com o núcleo do leito da [[ Stria terminalis|estria terminal]] descobriu que a resistência dos efeitos depressores foi mediada por duas vias de sinalização diferentes, com base no tipo de receptor ativado. 2-AG foi encontrado para agir sobre CB<sub>1</sub> pré-sináptica retrógrada receptores para mediar a [[ Facilitação neural|depressão a curto prazo]] a seguir a ativação de correntes de cálcio do tipo L, enquanto que a anandamida foi sintetizado após a ativação de mGluR5 e desencadeou o [[Autócrino]] para receptores pós-sinápticos [[ TRPV1|TRPV1]] que induziu [[Depressão de longa duração]] (LTD). Dependências semelhantes dos receptores pós-sinápticos foram encontradas no estriado, mas aqui os dois efeitos dependiam dos receptores CB<sub>1</sub> pré-sinápticos. <ref name="Puente20113">{{Citar periódico|numero-autores=Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ|titulo=Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala|jornal=Nature Neuroscience|volume=14|páginas=1542–7|doi=10.1038/nn.2974|pmid=22057189}}</ref> Esses achados fornecem ao cérebro um mecanismo direto para inibir seletivamente a excitabilidade neuronal em escalas de tempo variáveis. Ao internalizar seletivamente diferentes receptores, o cérebro pode limitar a produção de endocanabinóides específicos para favorecer uma escala de tempo de acordo com suas necessidades.
+=== Apetite ===
+A evidência do papel do sistema endocanabinóide no comportamento de busca de alimentos vem de uma variedade de estudos sobre canabinóides. Dados emergentes sugerem que o THC atua através de receptores CB<sub>1</sub> no núcleo hipotalâmico para aumentar diretamente o apetite. <ref name="Kirkham TC, Tucci SA 2006 272–92">{{Citar periódico|numero-autores=Kirkham TC, Tucci SA|ano=2006|titulo=Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity|jornal=CNS Neurol Disord Drug Targets|volume=5|páginas=272–92|doi=10.2174/187152706777452272|pmid=16787229}}</ref> Pensa-se que os neurônios hipotalâmicos produzem endocanabinóides que trabalham para regular rigidamente a [[fome]]. A quantidade de endocanabinóides produzidos é inversamente correlacionada com a quantidade de [[leptina]] no sangue. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R|titulo=Trick or treat from food endocannabinoids?|jornal=Nature|volume=396|páginas=636–7|bibcode=1998Natur.396..636D|doi=10.1038/25267|pmid=9872309}}</ref> Por exemplo, camundongos sem leptina não apenas se tornam obesos em massa, como também expressam níveis anormalmente altos de endocanabinóides hipotalâmicos como mecanismo compensatório. <ref name="DiMarzo2">{{Citar periódico|numero-autores=Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G|titulo=Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake|jornal=Nature|volume=410|páginas=822–5|bibcode=2001Natur.410..822D|doi=10.1038/35071088|pmid=11298451}}</ref> Da mesma forma, quando esses ratos foram tratados com agonistas inversos endocanabinóides, como o [[Rimonabanto|rimonabant]], a ingestão de alimentos foi reduzida. <ref name="DiMarzo2" /> Quando o receptor CB<sub>1</sub> é [[Rato knockout|eliminado]] nos ratos, esses animais tendem a ser mais magros e com menos fome do que os ratos do tipo selvagem. Um estudo relacionado examinou o efeito do THC no valor hedônico (prazer) dos alimentos e constatou maior liberação de dopamina no [[núcleo accumbens]] e aumento no comportamento relacionado ao prazer após a administração de uma solução de sacarose. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G|titulo=Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses|jornal=Neuropharmacology|volume=63|páginas=161–8|doi=10.1016/j.neuropharm.2011.10.018|pmc=3705914|pmid=22063718}}</ref> Um estudo relacionado descobriu que os endocanabinóides afetam a percepção gustativa nas células gustativas <ref>{{Citar periódico|numero-autores=1|titulo=Endocannabinoids selectively enhance sweet taste|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=107|páginas=935–9|bibcode=2010PNAS..107..935Y|doi=10.1073/pnas.0912048107|jstor=40535875|pmc=2818929|pmid=20080779}}</ref> Nas células gustativas, foi demonstrado que os endocanabinóides aumentam seletivamente a força da sinalização neural para gostos doces, enquanto a leptina diminuiu a força dessa mesma resposta. Embora haja necessidade de mais pesquisas, esses resultados sugerem que a atividade canabinóide no hipotálamo e no [[núcleo accumbens]] está relacionada ao comportamento apetitivo de procurar alimentos. <ref name="Kirkham TC, Tucci SA 2006 272–92" />
+=== Balanço energético e metabolismo ===
+O sistema endocanabinóide demonstrou ter um papel [[Homeostase|homeostático]], controlando várias funções metabólicas, como armazenamento de energia e transporte de nutrientes. Atua nos tecidos periféricos, como [[Adipócito|adipócitos]], [[Hepatócito|hepatócitos]], [[Tubo digestivo|trato gastrointestinal]], [[Músculo esquelético|músculos esqueléticos]] e [[pâncreas]] endócrino. Também está implícito na modulação [[Resistência à insulina|da sensibilidade à insulina]]. Por tudo isso, o sistema endocanabinóide pode desempenhar um papel em condições clínicas, como [[obesidade]], [[Diabetes mellitus|diabetes]] e [[aterosclerose]], o que também pode lhe dar um papel [[Sistema circulatório|cardiovascular]]. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U|titulo=The endocannabinoid system and energy metabolism|jornal=Journal of Neuroendocrinology|volume=20|páginas=850–7|doi=10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x|pmid=18601709}}</ref>
+=== Resposta ao estresse ===
+Embora a secreção de [[Glicocorticoide|glicocorticóides]] em resposta a estímulos estressantes seja uma resposta adaptativa necessária para um organismo responder adequadamente a um estressor, a secreção persistente pode ser prejudicial. O sistema endocanabinóide tem sido implicado na habituação do [[Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal|eixo hipotálamo-hipófise-adrenal]] (eixo HPA) à exposição repetida ao estresse de restrição. Estudos demonstraram síntese diferencial de anandamida e 2-AG durante o estresse tônico. Foi encontrada uma diminuição da anandamida ao longo do eixo que contribuiu para a hipersecreção basal de [[corticosterona]]; em contraste, foi encontrado um aumento de 2-AG na amígdala após estresse repetido, o qual foi negativamente correlacionado com a magnitude da resposta da corticosterona. Todos os efeitos foram abolidos pelo antagonista do CB<sub>1</sub> [[ AM251|AM251]], apoiando a conclusão de que esses efeitos eram dependentes do receptor de canabinóides. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V|titulo=Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=107|páginas=9406–11|bibcode=2010PNAS..107.9406H|doi=10.1073/pnas.0914661107|pmc=2889099|pmid=20439721}}</ref> Esses achados mostram que a anandamida e o 2-AG regulam divergentemente a resposta do eixo HPA ao estresse: enquanto a habituação do eixo HPA induzido pelo estresse via 2-AG impede a secreção excessiva de glicocorticóides em estímulos não ameaçadores, o aumento da secreção basal de corticosterona resultante de a diminuição da anandamida permite uma resposta facilitada do eixo HPA a novos estímulos.
+=== Exploração, comportamento social e ansiedade ===
+Esses efeitos contrastantes revelam a importância do sistema endocanabinóide na regulação do comportamento dependente da [[ansiedade]] . Os resultados sugerem que os receptores canabinóides glutamatérgicos não são apenas responsáveis pela mediação da agressão, mas também produzem uma função ansiolítica, inibindo a excitação excessiva: a excitação excessiva produz ansiedade que limita os camundongos a explorar objetos animados e inanimados. Em contraste, os neurônios GABAérgicos parecem controlar uma função do tipo ansiogênico, limitando a liberação do transmissor inibitório. Tomados em conjunto, esses dois conjuntos de neurônios parecem ajudar a regular a sensação geral de excitação do organismo durante situações novas. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B|ano=2011|editor-nome=Burgess|titulo=Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration|jornal=PLOS ONE|volume=6|páginas=e26617|bibcode=2011PLoSO...626617H|doi=10.1371/journal.pone.0026617|pmc=3206034|pmid=22069458}}</ref>
+=== Sistema imunológico ===
+Em experimentos de laboratório, a ativação de receptores canabinóides teve um efeito na ativação de [[GTPase|GTPases]] em [[Macrófago|macrófagos]], [[Granulócito neutrófilo|neutrófilos]] e células da [[medula óssea]]. Esses receptores também foram implicados na migração de [[Linfócito B|células B]] para a [[ Zona marginal|zona marginal]] e na regulação dos níveis de [[Imunoglobulina M|IgM]]. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Basu S, Ray A, Dittel BN|titulo=Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses|jornal=The Journal of Immunology|volume=187|páginas=5720–32|doi=10.4049/jimmunol.1102195|pmc=3226756|pmid=22048769}}</ref>
+=== Reprodução feminina ===
+O [[Embrião|embrião em]] desenvolvimento expressa receptores canabinóides no início do desenvolvimento que respondem à [[ Anandamida|anandamida]] secretada no [[útero]] . Essa sinalização é importante na regulação do tempo de implantação embrionária e na receptividade uterina. Em camundongos, foi demonstrado que a anandamida modula a probabilidade de implantação na parede uterina. Por exemplo, em humanos, a probabilidade de aborto aumenta se os níveis de anandamida uterina forem muito altos ou baixos. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A|ano=2000|titulo=Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage|jornal=Lancet|volume=355|páginas=1326–9|doi=10.1016/S0140-6736(00)02115-2|pmid=10776746}}</ref> Esses resultados sugerem que a ingestão de canabinóides exógenos (por exemplo, [[cannabis]] ) pode diminuir a probabilidade de gravidez de mulheres com altos níveis de anandamida e, alternativamente, pode aumentar a probabilidade de gravidez de mulheres cujos níveis de anandamida eram muito baixos. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Das SK, Paria BC, Chakraborty I, Dey SK|ano=1995|titulo=Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=92|páginas=4332–6|bibcode=1995PNAS...92.4332D|doi=10.1073/pnas.92.10.4332|pmc=41938|pmid=7753807}}</ref> <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Paria BC, Das SK, Dey SK|ano=1995|titulo=The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=92|páginas=9460–4|bibcode=1995PNAS...92.9460P|doi=10.1073/pnas.92.21.9460|pmc=40821|pmid=7568154}}</ref>
+=== Sistema nervoso autônomo ===
+A expressão periférica dos receptores canabinóides levou os pesquisadores a investigar o papel dos canabinóides no [[sistema nervoso autônomo]] . A pesquisa descobriu que o receptor CB<sub>1</sub> é expresso pré-sinapticamente por neurônios motores que inervam os órgãos viscerais. A inibição de potenciais elétricos mediada por canabinóides resulta em uma redução na liberação de noradrenalina dos nervos do [[sistema nervoso simpático]] . Outros estudos encontraram efeitos semelhantes na regulação endocanabinóide da motilidade intestinal, incluindo a inervação dos músculos lisos associados aos sistemas digestivo, urinário e reprodutivo. <ref name="Elphick20014">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref>
+=== Analgésico ===
+Na medula espinhal, os canabinóides suprimem as respostas dos neurônios evocados por estímulos nocivos no corno dorsal, possivelmente modulando a entrada de [[noradrenalina]] descendente do [[tronco cerebral]] . <ref name="Elphick20016">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> Como muitas dessas fibras são principalmente [[Ácido gama-aminobutírico|GABAérgicas]], a estimulação de canabinóides na coluna vertebral resulta em desinibição que deve aumentar a liberação de noradrenalina e atenuação do processamento de estímulos nocivos nos [[Gânglio da raiz dorsal|gânglios]] da periferia e da [[Gânglio da raiz dorsal|raiz dorsal]] .
+O endocanabinóide mais pesquisado na dor é a [[ Palmitoiletanolamida|palmitoiletanolamida]] . A palmitoiletanolamida é uma amina gordurosa relacionada à anandamida, mas saturada e, embora inicialmente se pensasse que a palmitoiletanolamida se ligaria ao receptor CB1 e CB2, mais tarde foi descoberto que os receptores mais importantes são o receptor [[PPARA|PPAR-alfa]], o receptor [[ TRPV|TRPV]] e o Receptor GPR55. A palmitoiletanolamida foi avaliada por suas ações analgésicas em uma grande variedade de indicações de dor <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Hesselink JM|ano=2012|titulo=New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide|jornal=The Open Pain Journal|volume=5|páginas=12–23|doi=10.2174/1876386301205010012|doi-access=free}}</ref> e considerada segura e eficaz.
+Foi descoberto que a modulação do sistema endocanabinóide pelo metabolismo em N-araquidinoil-fenolamina (AM404), um neurotransmissor canabinóide endógeno, é um [[Paracetamol|mecanismo]] <ref name="Ghanem2016">{{Citar periódico|numero-autores=Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD|titulo=Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity.|jornal=Pharmacological Research|volume=109|páginas=119–31|doi=10.1016/j.phrs.2016.02.020|pmc=4912877|pmid=26921661}}</ref> para analgesia por acetaminofeno (paracetamol).
+Os endocanabinóides estão envolvidos nas respostas à analgesia induzidas por [[placebo]] . <ref>{{Citar livro|título=Placebo and Pain: From Bench to Bedside|ultimo=Colloca|primeiro=Luana|data=28 August 2013|páginas=11–12|isbn=978-0-12-397931-5|publicação=Elsevier Science|edition=1st}}</ref>
+=== Termorregulação ===
+[[ Anandamida|Demonstrou-se que a anandamida]] e a [[ N-araquidonoil dopamina|''N-'' araquidonoil dopamina]] (NADA) atuam nos canais [[ TRPV1|TRPV1 com]] sensor de temperatura, envolvidos na termorregulação. <ref name="pmid14517174">{{Citar periódico|numero-autores=Ross RA|titulo=Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors|jornal=British Journal of Pharmacology|volume=140|páginas=790–801|doi=10.1038/sj.bjp.0705467|pmc=1574087|pmid=14517174}}</ref> O TRPV1 é ativado pelo ligante exógeno [[capsaicina]], o componente ativo do chili peppers, que é estruturalmente semelhante aos endocanabinóides. NADA ativa o canal TRPV1 com an EC 50 de aproximadamente 50   nM.   A alta potência faz com que seja o agonista TRPV1 endógeno putativo. <ref name="pmid12060783">{{Citar periódico|numero-autores=Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V|titulo=An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors|jornal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=99|páginas=8400–5|bibcode=2002PNAS...99.8400H|doi=10.1073/pnas.122196999|pmc=123079|pmid=12060783}}</ref> Verificou-se também que a anandamida ativa o TRPV1 nos terminais dos neurônios sensoriais e, subsequentemente, causa [[vasodilatação]] . <ref name="Elphick20017">{{Citar periódico|numero-autores=Elphick MR, Egertová M|titulo=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|jornal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences|volume=356|páginas=381–408|doi=10.1098/rstb.2000.0787|pmc=1088434|pmid=11316486}}</ref> O TRPV1 também pode ser ativado pela [[ Metanandamida|metanandamida]] e [[ Araquidonil-2'-cloroetilamida|araquidonil-2'-cloroetilamida]] (ACEA). <ref name="Pertwee20062">{{Citar periódico|numero-autores=Pertwee RG|titulo=The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview|jornal=International Journal of Obesity|volume=30|páginas=S13–8|doi=10.1038/sj.ijo.0803272|pmid=16570099|doi-access=free}}</ref>
+=== Sono ===
+O aumento da sinalização endocanabinóide no [[sistema nervoso central]] promove efeitos indutores do sono. [[Sistema ventricular|Foi demonstrado que a]] administração [[Sistema ventricular|intercerebroventricular]] de anandamida em ratos diminui a vigília e aumenta o [[ Sono com ondas lentas|sono de ondas lentas]] e [[Sono REM|o sono REM]] . <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O|titulo=Anandamide modulates sleep and memory in rats|jornal=Brain Research|volume=812|páginas=270–4|doi=10.1016/S0006-8993(98)00969-X|pmid=9813364}}</ref> A administração de anandamida no [[ Prosencéfalo basal|prosencéfalo basal]] de ratos também demonstrou aumentar os níveis de [[adenosina]], que desempenham um papel na promoção do sono e na supressão da excitação. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Santucci V, Storme JJ, Soubrié P, Le Fur G|ano=1996|titulo=Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis|jornal=Life Sciences|volume=58|páginas=PL103–10|doi=10.1016/0024-3205(95)02319-4|pmid=8569415}}</ref> A privação do sono REM em ratos demonstrou aumentar a expressão do receptor CB1 no sistema nervoso central. <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Wang L, Yang T, Qian W, Hou X|titulo=The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences|jornal=International Journal of Molecular Medicine|volume=27|páginas=119–26|doi=10.3892/ijmm.2010.547|pmid=21057766|doi-access=free}}</ref> Além disso, os níveis de anandamida possuem um [[ritmo circadiano]] no rato, sendo os níveis mais altos na fase clara do dia, que é quando os ratos geralmente dormem ou menos ativos, pois são [[nocturnalidade|noturnos]] . <ref>{{Citar periódico|numero-autores=Murillo-Rodriguez E, Désarnaud F, Prospéro-García O|titulo=Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat|jornal=Life Sciences|volume=79|páginas=30–7|doi=10.1016/j.lfs.2005.12.028|pmid=16434061}}</ref>
+=== Exercício físico ===
+[[ Anandamida|A anandamida]] é um neurotransmissor [[Canabinoide|canabinóide endógeno]] que se liga aos [[Receptor canabinoide|receptores canabinóides]] . <ref name="endocannabinoids">{{Citar periódico|numero-autores=Tantimonaco M, Ceci R, Sabatini S, Catani MV, Rossi A, Gasperi V, Maccarrone M|ano=2014|titulo=Physical activity and the endocannabinoid system: an overview|jornal=Cellular and Molecular Life Sciences|volume=71|páginas=2681–2698|doi=10.1007/s00018-014-1575-6|pmid=24526057}}</ref> O SECB também está envolvido na mediação de alguns dos efeitos fisiológicos e cognitivos do [[exercício físico]] voluntário em humanos e outros animais, como contribuir para a [[euforia]] induzida pelo exercício, além de modular [[ Atividade locomotora|a atividade locomotora]] e a [[ Saliência motivacional|saliência motivacional em troca]] de [[ Sistema de recompensa|recompensas]] . <ref name="endocannabinoids" /> <ref name="Primary-Runner's high definition">{{Citar periódico|numero-autores=Raichlen DA, Foster AD, Gerdeman GL, Seillier A, Giuffrida A|ano=2012|titulo=Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the 'runner's high'|jornal=Journal of Experimental Biology|volume=215|páginas=1331–1336|doi=10.1242/jeb.063677|pmid=22442371|doi-access=free}}</ref> Em humanos, verificou-se que a concentração [[Plasma sanguíneo|plasmática]] de certos endocanabinóides ( [[ Anandamida|anandamida]] ) aumenta durante a atividade física; <ref name="endocannabinoids" /> <ref name="Primary-Runner's high definition" /> uma vez que os endocanabinóides podem efetivamente penetrar na [[barreira hematoencefálica]], foi sugerido que a anandamida, juntamente com outros neuroquímicos [[Euforia|eufóricos]], contribui para o desenvolvimento de euforia induzida por exercício em humanos, um estado coloquialmente referido como um [[ Efeitos neurobiológicos do exercício físico|corredor. alto]] . <ref name="endocannabinoids" /> <ref name="Primary-Runner's high definition" />
+== Canabinóides nas plantas ==
+O sistema endocanabinóide é por distribuição [[Filogenia|filogenética]] [[Biologia molecular|molecular]] de lipídios aparentemente antigos no reino [[Plantae|vegetal]], indicativo de [[Neuroplasticidade|plasticidade]] [[Biossíntese|biossintética]] e potenciais papéis [[ Desordem fisiológica das plantas|fisiológicos]] de lipídios do tipo endocanabinóide em plantas <ref>{{Citar periódico|primeiro6=María Salomé|titulo=Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom|jornal=Scientific Reports|volume=7|páginas=41177|bibcode=2017NatSR...741177G|doi=10.1038/srep41177|issn=2045-2322|pmc=5264637|pmid=28120902|last=Gachet}}</ref> e a detecção de [[ácido araquidônico]] (AA) indica conexões [[ Quimiotaxonomia|quimiotaxonômicas]] entre grupos [[Monofilia|monofiléticos]] com ancestral comum data de cerca de 500 milhões de anos atrás ( [[siluriano]] ; [[devoniano]] ). A distribuição filogenética desses lipídios pode ser uma conseqüência de interações / adaptações às condições do ambiente, como interações [[Substância|químicas]] planta-polinizador, mecanismos de [[ Comunicação da planta|comunicação]] e [[Defesas vegetais contra a herbivoria|defesa]] . As duas novas moléculas do tipo EC derivadas do [[ Ácido eicosatetraenóico|ácido eicosatetraenóico ácido]] juniperônico, um [[Isomerismo|isômero]] [[Ômega 3|ômega-3]] estrutural do AA, a saber juniperoil etanolamida e 2-juniperoil glicerol (1/2-AG) em [[Gimnospérmica|gimnospermas]], [[Lycopodiophyta|licófitos]] e poucos [[Pteridopsida|monilófitos]], mostram que AA é [[Sinalização celular|molécula de sinalização]] [[Evolução|evolutivamente]] conservada que age nas plantas em resposta ao [[estresse]] semelhante ao [[Animalia|dos]] sistemas [[Animalia|animais]] . <ref>{{Citar periódico|primeiro6=C.|titulo=Jasmonates: biosynthesis, perception, signal transduction and action in plant stress response, growth and development. An update to the 2007 review in Annals of Botany|jornal=Annals of Botany|volume=111|páginas=1021–1058|doi=10.1093/aob/mct067|issn=0305-7364|pmc=3662512|pmid=23558912|last=Wasternack}}</ref>
+<br />
+== Referências ==
+<references group="" responsive="0"></references>
+<br />