Genética médica

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Genética médica é uma especialidade que se ocupa do estudo dos transtornos da genética humana. Assim, lida com o diagnóstico, tratamento e controle dos distúrbios genéticos e hereditários. A genética clínica aplica a genética no cuidado com o paciente. Os termos também são utilizados como sinônimos. É uma área que enfoca não só o paciente mas também toda a família, principalmente por meio do aconselhamento genético.

Escopo[editar | editar código-fonte]

A Genética Médica compreende diferentes áreas, incluindo o atendimento clínico, a realização de exames de diagnóstico laboratorial e a pesquisa de causas e padrões de herança de doenças genéticas. Exemplos de condições que integram o escopo da Genética Médica incluem os defeitos congênitos e dismorfologia, síndromes teratogênicas, erros inatos do metabolismo, displasias esqueléticas, câncer familial, síndromes neurogenéticas, síndromes hematogenéticas, genodermatoses, entre outras [1] . Há sobreposições crescentes com outras especialidades médicas, uma vez que os avanços recentes da Genética têm revelado a etiologia de condições neurológicas, endócrinas, cardiovasculares, pulmonares, oftalmológicas, renais, psiquiátricas e dermatológicas.

História da Genética Médica[editar | editar código-fonte]

Século XIX e primeira metade do século XX[editar | editar código-fonte]

Archibald Garrod

Os padrões de herança genética foram primeiramente descritos por Gregor Mendel em 1865 em seus experimentos com ervilhas. Esses conceitos foram aplicados às doenças humanas familiares em 1902, quando Archibald Garrod descreveu o padrão de herança autossômico recessivo para a alcaptonúria. O mesmo pesquisador é responsável pelo termo "erros inatos do metabolismo". As descobertas em relação à herança humana possibilitaram o surgimento das clínicas de aconselhamento genético nos Estados Unidos na em 1941[2] . Os atendimentos das primeiras clínicas incluíam temas similares aos contemporâneos como retardo mental, defeitos do tubo neural e doença de Huntington, bem como temas atualmente raramente abordados em contextos clínicos, como cor da pele e dos olhos e gemelaridade [2] .

Victor A. McKusick

Segunda metade do século XX até os tempos atuais[editar | editar código-fonte]

Um número importante de progressos na compreensão das bases moleculares da genética ocorreu a partir da segunda metade do século XX. Os cromossomos já haviam sido apontados como base da herança em 1903, mas a estrutura do DNA só seria descrita em 1953 por James Watson e Francis Crick. Em 1956, o número correto de cromossomos foi estabelecido e em 1959, foi identificada a associação entre a a síndrome de Down e a trimossomia do 21. Um dos mais relevantes trabalhos para a Genética Médica foi a publicação da primeira edição do Mendelian Inheritance in Man (MIM), um catálogo que reuniu todos os genes e doenças genéticas conhecidos, em 1966 por Victor A. McKusick, considerado o pai da medicina genética [3] . O MIM é atualmente disponibilizado de forma gratuita na internet com o nome de OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man e é atualizado regularmente. Outros marcos importantes para a Genética Médica incluem a descoberta das endonucleases de restrição em 1970, permitindo a análise do DNA, bem como a publicação do esboço do genoma humano em 2000. Essas descobertas permitiram o diagnóstico de muitas doenças genéticas através da análise cromossômica e de testes moleculares.

Prática clínica atual[editar | editar código-fonte]

As situações clínicas nas quais os pacientes são avaliados determinam o escopo das intervenções práticas, diagnósticas e terapêuticas. De um modo geral, os encontros entre pacientes e médicos geneticistas envolvem [2] :

  • Crianças com transtornos congênitos, déficit de aprendizado ou características dismórficas;
  • Crianças ou adultos com transtornos cromossômicos ou condições herdadas;
  • Adultos que sabidamente possuem ou têm risco de possuir uma alteração cromossômica balanceada;
  • Gestantes e seus parceiros, quando anomalias fetais são detectadas;
  • Indivíduos com história familiar de condição genética conhecida ou de uma condição comum (p.ex. câncer) com componente familiar.
  • Casais que perderam um filho com anomalia congênita ou condição herdada ou com história de abortamento de repetição;
  • Casais que podem transmitir uma condição genética a seus filhos.

Aconselhamento Genético[editar | editar código-fonte]

O aconselhamento genético é o processo pelo qual se fornece informação e aconselhamento a pacientes ou familiares, sobre um distúrbio genético herdado que possa afetá-los ou a seus descendentes. O propósito do aconselhamento é auxiliar nas decisões sobre reprodução e outros assuntos relacionados à saúde, com base em informações sobre o distúrbio genético, seu tratamento e prognóstico, os padrões de herança e os testes diagnósticos disponíveis [4] . O termo Aconselhamento Genético também é aplicado à consulta em Genética Médica de um modo geral, visando o diagnóstico, tratamento e prevenção de doenças genéticas [5] .

Avaliação diagnóstica[editar | editar código-fonte]

O diagnóstico em Genética Médica, assim como na Medicina em geral, firma-se principalmente nos pilares da propedêutica: anamnese e exame físico [5] . Entretanto, para alguns casos tornam-se necessários exames complementares. Entre eles, destacam-se, na área específica da Genética, os estudos cromossômicos, metabólicos e moleculares.

Estudos cromossômicos[editar | editar código-fonte]

Estudos cromossômicos são usados na genética clínica para determinar a causa de atrasos de desenvolvimento, defeitos congênitos, características dismórficas e/ou autismo. A análise cromossômica é também realizada no pré-natal para determinar se um feto é afetado por aneuploidia ou outros rearranjos cromossômicos. Finalmente, as anomalias cromossômicas são frequentemente detectadas em amostras de câncer. Um grande número de diferentes métodos tem sido desenvolvido para análise de cromossomos:

  • Análise de cromossomos usando o cariótipo envolve diferentes corantes para gerar bandas claras e escuras, permitindo a identificação de cada cromossomo em um microscópio.
  • Hibridação in situ fluorescente (FISH) envolve o uso de sondas marcadas com fluorecência que se ligam a sequencias específicas de DNA, usadas para identificar aneuploidia, deleções genômicas ou duplicações, caracterizando translocações cromossômicas e determinando a origem de cromossomos em anel.
  • Hibridação genômica comparativa em array (Array CGH) é uma técnica molecular nova que envolve a hibridização de uma amostra de DNA individual a uma lâmina de vidro ou chip de microarranjos contendo sondas moleculares que representam regiões únicas do genoma. Esse método é particularmente sensível para detecção de ganhos ou perdas cromossômicas ao longo do genoma, mas não detecta translocações balanceadas ou distingue o local da duplicação do material genético [6] .

Estudos metabólicos básicos[editar | editar código-fonte]

Estudos bioquímicos são realizados para rastrear por alterações nos metabólitos em fluidos corporais, geralmente o sangue ou urina, mas também ocasionalmente o líquido cefalorraquidiano. Testes específicos de função enzimática (em leucócitos, fibroblastos da pele, fígado ou músculo) também são utilizados em determinadas circunstâncias.

  • A dosagem quantitativa de aminoácidos é tipicamente realizada utilizando a reação de ninidrina, seguida de cromatografia líquida para medir a quantidade de aminoácidos na amostra (urina, plasma/soro ou líquor). A medida de aminoácidos no plasma ou soro é utilizada na avaliação de doenças do metabolismo de aminoácidos como transtornos do ciclo da uréia, doença da urina em xarope do bordo e fenilcetonúria. As medidas de aminoácidos na urina podem ser úteis no diagnóstico de cistinúria ou síndrome de Fanconi renal como pode ser visto na cistinose
  • A análise de ácidos orgânicos na urina pode ser realizada tanto por métodos qualitativos como quantitativos, mas em todo caso o teste é usado para detectar a excreção de ácidos orgânicos anormais. Esses compostos são normalmente produzidos durante o metabolismo corporal de aminoácidos e ácidos graxos de cadeia ímpar, mas acumulam-se em pacientes com certas doenças metabólicas.
  • O perfil de acilcarnitinas detecta compostos como os ácidos orgânicos e ácidos graxos conjugados a carnitina. O teste é utilizado para detecção de doenças envolvendo o metabolismo de ácidos graxos.
  • Piruvato e lactato são produtos do metabolismo normal, particularmente durante o metabolismo anaeróbico. Esses compostos normalmente se acumulam durante exercício ou isquemia, mas estão também elevados em pacientes com transtornos do metabolismo do piruvato ou doenças mitocondriais.
  • Amônia é um produto final do metabolismo dos aminoácidos e é convertida no fígado em uréia por uma série de reações enzimáticas conhecidas como ciclo da ureia. Amônia aumentada pode então ser detectada em pacientes com transtornos do ciclo da ureia, bem como outras condições incluindo insuficiência hepática.
  • Testes enzimáticos são realizados para uma grande quantidade de doenças metabólicas para confirmar o diagnóstico suspeitado pelos testes de triagem.

Estudos moleculares[editar | editar código-fonte]

  • O sequenciamento do DNA é utilizado para analisar diretamente a sequência de DNA genômico de um gene em particular. Em geral, apenas as partes do gene que codificam a proteína expressa (éxons) e pequenas quantidades das regiões não traduzidas e íntrons são analisados. Desta forma, embora os testes sejam altamente específicos e sensíveis, eles não rotineiramente identificam todas as mutações que podem causar a doença.
  • A análise de metilação do DNA é utilizada para diagnosticar certas doenças genéticas que são causadas por mecanismos epigenéticos como o imprinting genômico e a dissomia uniparental.
  • A análise de DNA pela técnica de Southern Blot é útil no diagnóstico de doenças causadas por repetições de trinucleotídeos.

Tratamento[editar | editar código-fonte]

Cada célula do corpo contém informação hereditária (ADN) envolta em estruturas chamadas cromossomos. Uma vez que as síndromes genéticas tipicamente resultam de alterações nos cromossomos ou genes, não há tratamento disponível atualmente que possa corrigir as alterações genéticas. Assim, ainda não há "cura" para doenças genéticas. Entretanto, em alguns casos, particularmente nos erros inatos do metabolismo, o mecanismo da doença é bem entendido e oferece o potencial de manuseio dietético e medicamentoso para prevenir ou reduzir as complicações no longo prazo. Em outros casos, a terapia de infusão é usada para repor a enzima ausente. As pesquisas atuais estão buscando ativamente o desenvolvimento de novas medicações para tratar doenças genéticas específicas.

Manuseio dietético[editar | editar código-fonte]

Restrição e suplementação dietética são medidas tomadas em diversas doenças metabólicas bem conhecidas, incluindo galactosemia, fenilcetonúria, doença da urina em xarope de bordo, acidúrias orgânicas e doenças do ciclo da uréia. Tais dietas restritivas podem ser difíceis de serem mantidas pelo paciente e sua família e requer acompanhamento com nutricionista com experiência em doenças metabólicas. A composição da dieta muda de acordo com as necessidades calóricas da cirança em crescimento e atenção especial é necessária durante a gravidez se uma mulher é afetada por uma dessas doenças.

Medicamentos[editar | editar código-fonte]

Abordagens medicamentosas incluem o aumento da atividade enzimática, inibição de outras enzimas na via bioquímica para impedir o acúmulo de um composto tóxico ou transformação de um composto tóxico em outra forma que pode ser excretada. Exemplos incluem o uso de altas doses de piridoxina em alguns pacientes com homocisteinúria para aumentar a atividade residual a enzima cistationa sintase [7] , administração de biotina para restaurar a atividade de diversas enzimas afetadas pela deficiência de biotinidase [8] , tratamento com NTBC na tirosinemia para inibir a produção de succinilacetona que causa hepatotoxicidade [9] e uso de benzoato de sódio para reduzir o acúmulo de amônia em doenças do ciclo da uréia [10] .

Terapia de Reposição Enzimática[editar | editar código-fonte]

Certas doenças de depósito lisossômico são tratadas com infusão de uma enzima recombinante (produzida em laboratório) que pode reduzir o acúmulo de compostos em diversos tecidos. Exemplos incluem a doença de Gaucher[11] , a doença de Fabry[12] , as mucopolissacaridoses[13] e a doença de Pompe[14] .

Terapia Gênica[editar | editar código-fonte]

A terapia gênica compreende o uso de sequências de nucleotídeos com fins terapêuticos. Estudos clínicos com a terapia gênica tiveram início no começo da década de 1990 e a tecnologia vem sendo aperfeiçoada desde então. Em novembro de 2012, a primeira terapia gênica para uma doença monogênica (a deficiência de lipase lipoproteica) foi aprovada pela European Medicine Agency [15] , indicando que essa pode se tornar em breve uma nova modalidade terapêutica para doenças genéticas.

Outros exemplos de tratamentos[editar | editar código-fonte]

Geneticista analisando um heredograma

Carreira em Genética Médica[editar | editar código-fonte]

A Genética Médica, vista como sinônimo de Genética Clínica, é uma especialidade médica. Para a exercer, é necessário graduar-se em uma escola médica e especializar-se em Genética Médica. No Brasil, esse treinamento leva nove anos, incluindo seis anos de Medicina e três anos de Genética Médica. O termo Medical Genetics é utilizado em sentido mais amplo nos Estados Unidos e outros países, incluindo não só a Genética Clínica (Clinical Genetics), como também a Genética Clínica Bioquímica (Clinical Biochemical Genetics), a Citogenética Clínica (Clinical Cytogenetics) e a Genética Clínica Molecular (Clinical Molecular Genetics) [17] . As demais áreas são campos de atuação comuns com outros profissionais de saúde.

Genética Médica no Brasil[editar | editar código-fonte]

A primeira residência em Genética Médica no Brasil foi criada em 1977 no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. O reconhecimento como especialidade médica pelo Conselho Federal de Medicina ocorreu apenas seis anos depois, em 1983, através da resolução Nº 1128/1983 [18] . Em 1986, foi fundada a Sociedade Brasileira de Genética Médica - SBGM, a partir da iniciativa dos membros da Sociedade Brasileira de Genética [19] . Em pesquisa da demografia médica em 2013, havia 200 médicos geneticistas, sendo a especialidade médica com menos integrantes [20] .

Conteúdo do Programa de Genética Médica[editar | editar código-fonte]

O conteúdo dos programas de residência médica no Brasil é determinado pela Resolução nº 2, de 17 de maio de 2006.[1] . O treinamento proposto para a Genética Médica inclui atividades em ambulatórios de genética e especialidades externas (pediatria incluindo neonatologia, neurologia e/ou endocrinologia e/ou clínica médica e/ou gineco-endócrino), plantões e laboratórios (Citogenética, Genética Bioquímica, Molecular). O conteúdo teórico comprende conhecimentos básicos de Genética e Biologia Molecular, bem como suas aplicações clínicas e técnicas de aconselhamento genético.

Genética Médica no SUS[editar | editar código-fonte]

Apesar de alguns serviços de saúde públicos oferecerem atendimento em Genética Médica, não há uma rede de atenção integrada e de acesso universal nessa área [21] . Essa situação começou a ser solucionada em 2004, com a publicação da portaria Nº 2.380 [22] , que instituiu o grupo de trabalho de Genética Clínica, com a finalidade de elaborar a Política Nacional de Atenção à Saúde em Genética Clínica. Tal tarefa foi concluída em 2009, quando foi publicada a portaria Nº 81[23] . Em 2012, entretanto, foi instituído um novo grupo de trabalho para formulação da Política de Atenção às Pessoas com Doenças Raras, com o objetivo de regulamentar a atenção não só aos pacientes com doenças genéticas mas também aos com outras doença raras. As diretrizes assistenciais e as normas para habilitação de hospitais e serviços que farão o atendimento foram publicadas em janeiro de 2014 [24] .

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

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Referências[editar | editar código-fonte]

  1. a b Proposição de Conteúdo dos Programas de Residência Médica. Página visitada em 2012-10-27.
  2. a b c Kingston, HM.. ABC of clinical genetics. London: BMJ, 2001. ISBN 0727916270 9780727916273
  3. Profiles in Science: The Victor A. McKusick Papers. Página visitada em 2012-10-27.
  4. DeCS - Descritores em Ciências da Saúde. Página visitada em 2012-10-27.
  5. a b Brunoni, Décio. (2002). "Aconselhamento Genético". Ciência & Saúde Coletiva 7 (1): 101-107. DOI:10.1590/S1413-81232002000100009. ISSN 1413-8123.
  6. Rickman, L. (2005-09-09). "Prenatal detection of unbalanced chromosomal rearrangements by array CGH". Journal of Medical Genetics 43 (4): 353-361. DOI:10.1136/jmg.2005.037648. ISSN 1468-6244.
  7. Skovby, Flemming; Mette Gaustadnes, S. Harvey Mudd. (2010-01). "A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency". Molecular Genetics and Metabolism 99 (1): 1-3. DOI:10.1016/j.ymgme.2009.09.009. ISSN 10967192.
  8. Zempleni, Janos; Yousef I Hassan, Subhashinee SK Wijeratne. (2008-11). "Biotin and biotinidase deficiency". Expert Review of Endocrinology & Metabolism 3 (6): 715-724. DOI:10.1586/17446651.3.6.715. ISSN 1744-8417 1744-6651, 1744-8417.
  9. Kitagawa, Teruo. (2012). "Hepatorenal tyrosinemia". Proceedings of the Japan Academy, Series B 88 (5): 192-200. DOI:10.2183/pjab.88.192. ISSN 1349-2896 0386-2208, 1349-2896.
  10. Summar, Marshall L; Dries Dobbelaere, Saul Brusilow, Brendan Lee. (2008-10). "Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes". Acta Paediatrica 97 (10): 1420-1425. DOI:10.1111/j.1651-2227.2008.00952.x. ISSN 16512227 08035253, 16512227.
  11. Martins, Ana M.; Clarisse L. Lobo, Elisa A. P. Sobreira, Eugenia R. Valadares, Gilda Porta, José Semionato Filho, Mara A. D. Pianovsky, Marcelo S. Kerstenetzky, Maria F. P. Montoril, Paulo C. Aranda, Ricardo F. Pires, Ronald M. V. Mota, Teresa C. Bortolheiro, Maria T. M. Paula. (2003-06). "Tratamento da doença de Gaucher: um consenso brasileiro". Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia 25 (2). DOI:10.1590/S1516-84842003000200004. ISSN 1516-8484.
  12. Schiffmann, R.. (2001-06-06). "Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Randomized Controlled Trial". JAMA: The Journal of the American Medical Association 285 (21): 2743-2749. DOI:10.1001/jama.285.21.2743. ISSN 15383598 00987484, 15383598.
  13. Giugliani, Roberto; et al.. (2010). "Terapia de reposição enzimática para as mucopolissacaridoses I, II e VI: recomendações de um grupo de especialistas brasileiros". Revista da Associação Médica Brasileira 56 (3): 271-277. DOI:10.1590/S0104-42302010000300009. ISSN 0104-4230.
  14. van der Beek, N A M E; M L C Hagemans, A T van der Ploeg, A J J Reuser, P A van Doorn. (2006-06). "Pompe disease (glycogen storage disease type II): clinical features and enzyme replacement therapy". Acta neurologica Belgica 106 (2): 82-86. ISSN 0300-9009.
  15. Gene therapy: Glybera approved by European Commission. Página visitada em 2013-01-27.
  16. Brasil. "PORTARIA Nº 1.306, DE 22 DE NOVEMBRO DE 2013", Diário Oficial da União, pp. 58–60.
  17. Specialties of Genetics. Página visitada em 2012-10-27.
  18. Resolução CFM Nº 1128/1983. Página visitada em 2012-10-27.
  19. Histórico da Sociedade Brasileira de Genética Médica. Página visitada em 2012-10-27.
  20. Sheffer, M. Demografia Médica no Brasil: cenários e indicadores de distribuição. São Paulo: Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo e Conselho Federal de Medicina, 2013. 258 p.
  21. Novoa, Maria Concepción; Teresinha Fróes Burnham. (2011-01). "Desafios para a universalização da genética clínica: o caso brasileiro". Revista Panamericana de Salud Pública 29 (1): 61-68. DOI:10.1590/S1020-49892011000100010. ISSN 1020-4989.
  22. PORTARIA Nº 2380/GM. Página visitada em 2012-10-27.
  23. PORTARIA Nº 81 DE 20 DE JANEIRO DE 2009. Página visitada em 2012-10-27.
  24. Brasil. "PORTARIA Nº 199, DE 30 DE JANEIRO DE 2014", Diário Oficial da União, pp. 44–54.