Clomipramina

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A clomipramina é um antidepressivo tricíclico, e um dos mais antigos antidepressivos. Foi desenvolvido nos anos 60s pelo laboratorio suíço geigy ( agora, novartis). Está na lista de medicamentos essenciais da organizaçao mundial de saúde.

Trata-se de um fármaco que inibe a recaptação de norepinefrina (noradrenalina) e de serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) pelos neurônios pré-ganglionares (a inibição da recaptação de 5-hidroxitriptamina é o componente maior relevância para a ação farmacológica).

Também tem propriedades inibitórias sobre os receptores adrenérgicos do tipo alfa-1, anticolinérgicas (antagonista de acetilcolina)e anti-histamínicas. Após a administração repetida de 50 a 150 mg diários de clomipramina por via IV ou IM, as concentrações plasmáticas correspondentes ao período de estado são alcançadas na segunda semana de tratamento e variam para a droga inalterada e para a Desmetilclomipramina (metabólito ativo do fármaco). Excreta-se pela urina na forma de conjugados hidrossolúveis e aproximadamente um terço com as fezes. Sua meia-vida é de 12 a 36 horas e fixa-se às proteínas em 96%. Possui um efeito antimuscarínico e sedativo moderado.

Tem como indicações os estados depressivos de etiologia diversa: depressão (isolada ou associada a esquizofrenia), distúrbios de personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimias depressivas de natureza reativa, neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e prévia exclusão de causas orgânicas). Incontinência urinária do paciente idoso

No combate à depressão. Seu efeito é muito similar aos medicamentos do grupo imipramina, amitriptilina e nortriptilina.

Medicamentos de referência: Anafranil

Pode ocasionar diversos efeitos colaterais tais como:

  • Secura da boca
  • Prisão de ventre
  • Aumento de apetite/peso
  • Problemas de visão
  • Inibição da libido
  • Dores de cabeça
  • Tremores nas mãos
  • Amenorreia

Interações medicamentosas da clomipramina[editar | editar código-fonte]

Pode reduzir ou anular o efeito anti-hipertensivo de clonidina, guanetidina, betanidina, reserpina e metildopa. Pode incrementar consideravelmente o efeito cardiovascular dos simpaticomiméticos (epinefrina, norepinefrina e anfetamina), originando arritmias, taquicardia ou hipertensão. Administrado em associação com anticolinérgicos ou neurolépticos com efeito anticolinérgico, podem ocorrer estados de hiperexcitação ou delírio, como ataques de glaucoma. Também não deverá ser empregado em combinação com antiarrítmicos do tipo da quinidina. Deve-se reduzir a dose de clomipramina quando administrada juntamente com estrogênios, pois os hormônios esteróides inibem o metabolismo destas substâncias, dando origem a toxicidade, mascarando os efeitos terapêuticos e piorando a depressão. O uso simultâneo com cimetidina inibe o metabolismo da clomipramina e aumenta a concentração plasmática, dando origem à toxicidade, pode ser necessária uma redução da dose do antidepressivo.

Informações químicas[editar | editar código-fonte]

• Nome químico: 3-chloro-5-[3-(dimethylamino)propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine monohydrochloride1

• Fórmula molecular: C19H23ClN2.HCl1

• Peso molecular (sal ou hidrato): 351.311

• Solubilidade: Solúvel em água, em álcool, insolúvel em éter1,2

• Água: 25 mg/mL4 • Outros: Sensível à luz.2 • O medicamento está sujeito a controle pela portaria 344 e somente pode ser vendido com retenção de receita do tipo C1 (receita branca).

• Classe terapêutica: Antidepressivo tricíclico e antipissicótico

• Classificação Biofarmacêutica (BCS): ( x )I ( )II ( )III ( )IV 6,7,8

• Ponto de fusão: 192-196ºC 9

Propriedades[editar | editar código-fonte]

• Farmacocinética (resumo): - Farmacocinética É completamente absorvido do trato gastrintestinal e extensamente desmetilada pelo metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade sistêmica inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para desmetilClomipramina. A biodisponibilidade não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos. Apenas o início da absorção pode ser ligeiramente retardado e, portanto o tempo para pico prolongado. -Distribuição: 97,6% da Clomipramina se ligam à proteínas plasmáticas. A Clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. -Biotransformação: A maior rota de biotransformação da Clomipramina é a desmetilação para desmetilClomipramina. Adicionalmente, a Clomipramina e a desmetilClomipramina são hidroxiladas para 8-hidroxi-Clomipramina e 8-hidróxi-desmetilClomipramina, mas pouco se conhece a respeito de sua atividade in vivo. -Eliminação:A Clomipramina administrada por via oral é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21 h (de 13 a 36 h), e a desmetilClomipramina com uma meia-vida média de 36 h. Cerca de dois terços de uma dose única de Clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes. A quantidade de Clomipramina inalterada e de desmetilClomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.2 De acordo com os dados experimentais disponíveis, cloridrato de Clomipramina não possui efeitos mutagênico, carcinogênico ou teratogênico.10 • Farmacocinética linear? Num estudo de proporcionalidade envolvendo múltiplas doses de clomipramina - concentração plasmática de equilíbrio (Css), a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e maior atividade metabólica do principal metabólito da clomipramina, desmetilclomipramina – a farmacocinética não se mostrou proporcional durante os intervalos avaliados. Exemplo: entre 25 e 100 mg/dia e entre 25 e 150 mg/dia apesar de que a Css e a AUC foram aproximadamente linear quando relacionadas a dose entre 100 e 150 mg/dia.** A relação entre dose e a razão entre as concetrações Clomipramina/desmetilclomipramina não terem sido sistematicamente avaliadas. Porém se existe uma dose/dependência significante em doses acima de 150mg/dia existe um potencial para um aumento dramático da Css e da AUC mesmo para pacientes que receberam doses dentro da faixa. Isso pode representar um risco potencial em alguns pacientes. “In a dose proportionality study involving multiple CMI doses, steady-state plasma concentrations (Css) and area-under-plasma-concentration-time curves (AUC) of CMI and CMI's major active metabolite, desmethylclomipramine (DMI), were not proportional to dose over the ranges evaluated, i.e., between 25 to 100 mg/day and between 25 to 150 mg/day, although Css and AUC are approximately linearly related to dose between 100 to 150 mg/day. The relationship between dose and CMI/DMI concentrations at higher daily doses has not been systematically assessed, but if there is significant dose dependency at doses above 150 mg/day, there is the potential for dramatically higher Css and AUC even for patients dosed within the recommended range. This may pose a potential risk to some patients.15” Pico de concentração plasmática: 2-6 hr Concentração: 56-154 ng/ml Meia vida: 32 hr (clomipramina) e 69hr (metabólito) Excreção: Urina 60% e fezes 32% Concentração plasmática de equilíbrio: 100-250 ng/ml (clomipramina) e 230-550 ng/ml (metabólito) Biodisponibilidade: 50% Ligação às proteínas plasmáticas: 97-98% Vd: 17 L/kg Metabolismo: Hepático Metabólito: Desmetilclomipramina10 • Farmacodinâmica (resumo):

Mecanismo de ação: inibidor não seletivo da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fenda sináptica. Possui propriedades a1-adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e anti-serotoninérgica (bloqueador do receptor para 5-HT).

Efeito farmacodinâmico: cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo-se especialmente aspectos típicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento. O cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico em distúrbio obsessivo-compulsivo, distinto de seu efeito antidepressivo. Em dor crônica, com ou sem causas somáticas, cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente pela facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina. Na ejaculação precoce, cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente diminuindo os estímulos adrenégicos que causam a ejaculação e aumentando os fatores que provocam o controle inibitório da ejaculação, principalmente a serotonina. 10



• Doses e Indicações:

- Adulto: Depressão: inicialmente 75mg/dia, oral (dividido em 3 doses); Pode aumentar a dose gradualmente conforme necessario e tolerado até um intervalo de 100-250 mg/dia (dividido em 3 doses); Transtorno obsessivo compulsivo – inicialmente 25 mg/dia; podendo aumentar a dosagem até 100 mg/dia oralmente durante as primeiras 2 semanas. MAX dose 250 mg/dia; Transtorno de Panico: 25-75mg/dia oralmente. Delirio: inicialmente 25 mg/dia oralmente, podendo aumentar a dosagem para 100 mg/dia durante as primeiras 2semanas (MAX dose 250 mg/dia, dose média 140 mg/dia) - Pediátrico: Eficácia e segurança não foram estabelecidas em crianças com menos de 10 anos. Depressão: 20-30 mg/dia, oralmente. Podendo aumentar a dosagem em 10 mg/dia ate 4-5 dias. Transtorno obsessivo compulsivo: 10 anos ou mais, inicialmente 25 mg/dia, oralmente, podendo aumentar a dosagem para 3mg/kg ou 100mg/dia (o que for menor). Oralmente durante as 2 primeiras semanas. MAX dose 200 mg/dia ou 3 mg/kg/dia (o que for menor). Indicações rotuladas pela FDA: Transtorno obsessivo compulsivo. Indicações não rotuladas: Delírio, depressão, ejaculação precoce, dor crônica, pânico.16


• Contra-indicações: Conhecida hipersensibilidade à clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada a antidepressivos tricíclicos do grupo dos dibenzazepínicos. Coadiministração com outros iMAO, risco de síndrome da serotonina. Durante o período agudo de recuperação de infarto de miocárdio. 16

• Efeitos adversos: -Psíquicos Frequentes: sonolência, fadiga, sensação de inquietação e aumento do apetite. Ocasionais: confusão, desorientação, alucinações (particularmente em pacientes idosos e em pacientes portadores da doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, distúrbios do sono, mania, hipomania, agressividade, déficit de memória, despersonalização, agravamento da depressão, dificuldade de concentração, insônia, pesadelos, bocejos. Raro: ativação de sintomas psicóticos. - Neurológicos Frequentes: vertigens, tremores, cefaleia e mioclonia. Ocasionais: delírio, distúrbios da fala, parestesia, fraqueza muscular e hipertonia muscular. Raros: convulsões e ataxia. Casos isolados: alterações do EEG e hipertermia. - Anticolinérgicos Frequentes: secura da boca, sudorese, constipação, alterações da acomodação visual e/ou visão borrada e distúrbios da micção. Ocasionais: ondas de calor, midríase. Casos isolados: glaucoma. - Sistema cardiovascular Ocasionais: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações clinicamente irrelevantes do ECG em pacientes sem doença cardíaca (ex.: alterações da onda T e do segmento ST). Raros: arritmias, aumento da pressão arterial. Casos isolados: distúrbios da condução (ampliação do complexo QRS, alterações PQ, bloqueio do feixe atrioventricular). - Trato gastrintestinal Frequente: náusea. Ocasionais: vômito, distúrbios abdominais, diarreia, anorexia. - Fígado Ocasionais: elevação do nível das transaminases. Casos isolados: hepatite com ou sem icterícia. - Pele Ocasionais: reações alérgicas na pele (erupção cutânea (rash), urticária), fotossensibilidade, prurido. Casos isolados: edema (local ou generalizado); perda de cabelo. - Sistema endócrino e metabolismo Frequentes: ganho de peso, distúrbios da libido e da potência. Ocasionais: galactorreia, aumento do volume das mamas. Casos isolados: síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIHAD). - Hipersensibilidade Casos isolados: alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reações anafiláticas / anafilactoides sistêmicas, incluindo-se hipotensão. - Sangue Casos isolados: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura. - Órgãos dos sentidos Ocasionais: distúrbios do paladar, zumbido. - Outros Os sintomas a seguir ocorrem ocasionalmente após a interrupção abrupta do tratamento ou após redução de dose: náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, insônia, cefaleia, nervosismo e ansiedade.16, 17

• Interações medicamentosas:

Não administrar cloridrato de Clomipramina por pelo menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, mioclonia, agitação, delírio e coma). Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito de anticoagulantes cumarínicos. Efeitos aditivos no sistema serotoninérgico quando com agentes anti-arrítimicos do tipo quinidina. Cimetidina, metilfenidato, estrógenos, Fluoxetina e fluvoxamina podem aumentar a concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos. A co-medicaçao com neuroepiléticos também resulta no aumento da concentração plasmática. Indutores de enzimas hepáticas podem acelerar o metabolismo e diminuir concentração plasmática da Clomipramina. Cloridrato de Clomipramina pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina. Clomipramina potencializa também efeitos dos depressores do SNC Clomipramina pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa.10


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