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Ingressou na Universidade de Michigan em 1948. Ele não obteve boas notas nos primeiros anos, tendo como média de nota de graduação C. No entanto, quando o chefe de departamento, Hidelbrandt, ameaçou expulsá-lo, Smale começou a trabalhar com afinco, e finalmente recebeu seu Ph.D. em 1957, sob a orientação de Raoul Bott.
Smale iniciou sua carreira como um instrutor na Universidade de Chicago. Em 1958, ele impressionou a comunidade matemática mundial com uma demonstração do paradoxo da inversão da esfera. Ele solidificou sua reputação com a demonstração da Conjectura de Poincaré para dimensão maior ou igual a 5. Mais tarde, ele generalizou muitas de suas ideias publicadas anteriormente em um artigo de 107 páginas que estabeleceu o teorema do h-cobordismo.
Após diversas contribuições fundamentais em topologia, Smale se dedicou ao estudo dos Sistemas dinâmicos, onde também foi responsável por avanços significativas. A sua primeira contribuição foi a ferradura de Smale, que iniciou uma nova linha de pesquisa em sistemas dinâmicos. Ele também delineou um programa de pesquisa que foi seguido por diversos pesquisadores. Smale é também conhecido por aplicar a teoria de Morse na economia matemática, e também pelas suas incursões na teoria da computação e na biologia.
Em 1998 ele compilou uma lista de 18 problemas em matemática a serem resolvidos no século XXI, conhecidos como os problemas de Smale. A lista foi concebida no espírito da famosa lista de problemas de David Hilbert em 1900. De fato, a lista de Smale contém alguns dos problema da lista de original de Hilbert, como a hipótese de Riemann e a segunda parte do décimo-sexto problema de Hilbert, que permanece em aberto. Entre outros problemas famosos de sua lista, temos a conjectura de Poincaré, o problema P=NP, e existência e suavidade de solução para a equação de Navier-Stokes, sendo que todos estes problemas foram designados como Millennium Prize Problems pela instituição Clay Mathematics Institute.
Smale é atualmente professor no Instituto Tecnológico Toyota em Chicago, uma instituição de ensino estreitamente relacionada com a Universidade de Chicago.
Publicações selecionadas
S. Smale, Generalized Poincaré's conjecture in dimensions greater than four (via JSTOR), Annals of Mathematics, 2nd Ser., 74 (1961), no. 2, 391 – 406
S. Smale, Differentiable dynamical systems, Bulletin of the American Mathematical Society, 73 (1967), 747 – 817