Vírus da imunodeficiência humana: diferenças entre revisões

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Vírus da imunodeficiência humana
	; Micrografia eletrônica de varredura de VIH-1, em cor verde, saindo de um linfócito cultivado.
Classificação científica
Grupo:	Grupo VI (ssRNA-RT)
Família:	Retroviridae;
Género:	Lentivirus;
Espécies
	Vírus da imunodeficiência humana 1; Vírus da imunodeficiência humana 2;

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Revisão das 06h44min de 15 de julho de 2017

O Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH ou HIV, do inglês Human Immunodeficiency Virus) é um lentivirus que está na origem da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida,^[1]^[2] uma condição em seres humanos na qual a deterioração progressiva do sistema imunitário propicia o desenvolvimento de infeções oportunistas e cancros potencialmente mortais. A infeção com o VIH tem origem na transferência de sangue, sémen, lubrificação vaginal, fluido pré-ejaculatório ou leite materno. O VIH está presente nestes fluidos corporais, tanto na forma de partículas livres como em células imunitárias infectadas. As principais vias de transmissão são as relações sexuais desprotegidas, a partilha de seringas contaminadas, e a transmissão entre mãe e filho durante a gravidez ou amamentação. Em países desenvolvidos, a monitorização do sangue em transfusões praticamente eliminou o risco de transmissão por esta via.

A infeção por VIH em seres humanos é atualmente uma pandemia. Cerca de 0,6% da população mundial está infetada com o VIH.^[3] Entre 1981 e 2006, a SIDA foi responsável pela morte de mais de 25 milhões de pessoas. Um terço destas mortes ocorreu na África subsariana, atrasando o crescimento económico e aumentando a pobreza.^[4] Até 2013, estimou-se que 78 milhões de pessoas foram contaminadas,^[5] 39 milhões das quais morreram.^[6]

O VIH infecta células vitais no sistema imunitário, como os linfócitos T auxiliares CD4⁺, macrófagos e células dendríticas.^[7] A infeção por VIH provoca a diminuição do número linfócitos T CD4⁺ através de diversos mecanismos, entre os quais a apoptose de células espectadoras,^[8] a morte viral direta de células infectadas, e morte de linfócitos T CD4⁺ através de linfócitos T citotóxicos CD8 que reconhecem as células infetadas.^[9] Quando o número de linfócitos T CD4⁺ desce abaixo do limiar aceitável, o corpo perde a imunidade mediada por células e torna-se progressivamente mais suscetível a infeções oportunistas.

A maior parte das pessoas infetadas com VIH, quando estão sem tratamento, desenvolve SIDA. A elevada mortalidade desta doença deve-se ao colapso progressivo do sistema imunitário, ao qual está associado o aparecimento de infeções oportunistas ou tumores malignos.^[10] Sem tratamento, cerca de nove em cada dez pessoas infetadas com VIH desenvolve SIDA após de 10-15 anos, embora algumas pessoas desenvolvam muito mais cedo.^[11] O tratamento com antirretrovirais aumenta a esperança de vida de portadores do VIH, mesmo que a infeção tenha já evoluído para um diagnóstico de SIDA. Estima-se que a esperança de vida com tratamento seja de cinco anos.^[12] Mas com a entrada de novos antiretrovirais a expectativa passou para algo em torno de 20-50 anos (provavelmente, esta expectativa pode ser ainda maior, posto que atualmente há novos medicamentos e terapias mais toleráveis ao organismo dos portadores). Na ausência de tratamento, a morte ocorre geralmente no prazo de um ano.^[13]

Virologia

Classificação

Comparação de espécies de VIH
Espécie	Virulência	Infectividade	Prevalência	Origem deduzida
VIH-1	Elevada	Elevada	Global	Chimpanzé-comum
VIH-2	Muito baixa	Baixa	África Ocidental	Cercocebus atys

O VIH é um membro do género Lentivirus,^[14] e parte da família Retroviridae.^[15] Os lentivirus têm diversas propriedades morfológicas e biológicas em comum. Muitas espécies são infectadas por lentivírus, que são caracteristicamente responsáveis por doenças de longa duração com período de incubação longo.^[16] Os lentivírus são transmitidos como vírus ARN encapsulados, de sentido positivo e de cadeia única. Ao entrar na célula-alvo, o genoma ARN viral é convertido em ADN de cadeia dupla pela transcriptase reversa, que é transportada juntamente com o genoma viral na partícula do vírus. O ADN viral resultante é então importado para o núcleo celular e integrado no ADN celular pela integrase e cofactores. Uma vez integrado, o vírus pode tornar-se latente, permitindo-lhe a si e à célula hospedeira não serem detectados pelo sistema imunitário. Em elternativa, o vírus pode ser transcrito, produzindo novos genomas ARN e proteínas virais que são libertadas das células como novas partículas virais que iniciam novamente o ciclo de reprodução.^[17]

Foram identificados dois tipos de VIH: o VIH-1 e o VIH-2. O VIH-1 é o vírus que foi inicialmente descoberto e denominado LAV e HTLV-III. É o mais virulento, mais infeccioso,^[18] e o que provoca a maioria das infeções por VIH a nível mundial. A menor infecciosidade do VIH-2 em comparação com o VIH-1 indica que, a cada exposição, o risco de contágio é menor. Devido à sua reduzida capacidade de contágio, o VIH-2 está maioritariamente restrito à África Ocidental.^[19]

Estrutura e genoma

A estrutura do VIH é diferente da de outros retrovírus. É aproximadamente esférica e com um diâmetro de cerca de 120 nm, cerca de 60 vezes menor que um glóbulo vermelho, ainda que grande para um vírus.^[20]^[21] É composto por duas cópias de ARN positivo de cadeia única de senso positivo com aproximadamente 9749 nucleotídeos q^[22] que codifica os nove genes do vírus, envolto por um capsídeo cónico composto de 2000 cópias da proteína viral p24.^[23] O ARN de cadeia único está intimamente ligado às proteínas da nucleocapside, p7, e às enzimas necessárias ao desenvolvimento do virião como a Transcriptase reversa, a aspartate protease, ribonuclease e integrase. O capsídeo é envolto por uma matriz composta pela proteína viral p17, assegurando a integridade da partícula do virião.^[23]

Este conjunto é por sua vez envolto pelo envelope viral, que é composto por duas camadas de moléculas gordas denominadas fosfolípidos, obtidas a partir da membrana de uma célula humana quando uma partícula viral recém-formada brota da célula. No envelope viral estão incorporadas proteínas da célula anfitriã e cerca de 70 cópias de uma proteína complexa do VIH que é proeminente na superfície da partícula viral.^[23] Esta proteína, conhecida por Env, consiste num conjunto de três moléculas denominadas glicoproteína (gp) 120, e uma haste que consiste em três moléculas gp41 que ligam a estrutura ao envelope viral.^[24] Este complexo glicoproteico permite ao vírus ligar-se e fundir-se com as células-alvo de modo a dar início ao ciclo de infeção.^[24] Estas duas proteínas de superfície, sobretudo a gp120, têm vindo a ser identificadas como o alvo de futuros tratamentos ou vacinas contra o VIH.^[25]

O genoma de ARN consiste em pelo menos sete marcos estruturais (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS e INS) e nove genes ('gag, pol, and env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, e por vezes um décimo tev, que consiste numa fusão de tat, env e rev), codificando 19 proteínas. Três destes genes, gag, pol e env, contêm a informação necessária para produzir as proteínas estruturais de novas partículas virais.^[23] por exemplo, o env codifica uma proteína denominada gp160 que é quebrada por uma protease celular de modo a formar gp120 e gp41. Os restantes seis genes, 'tat, rev, nef, vif, vpr, e vpu (ou vpx no caso do VIH-2), são genes reguladores para proteínas que controlam a capacidade do VIH em infectar céulas, produzir novas cópias de si mesmo (replicar-se) ou provoca a doença.^[23]

As duas proteínas Tat (p16 e p14) são trans-ativadores transcricionais do LTR, atuando ao ligar o elemento ARN do TAR. O TAR pode também ser processado em micro-ARNs que regulam os genes da apoptose ERCC1 e IER3.^[26]^[27] A proteína Rev (p19) está envolvida no encerramento dos ARN do núcleo e do citoplasma, ao ligar-se ao elemento de ARN RRE. A proteína Vif (p23) previne a acção da APOBEC3G (uma proteína celular que devide os híbridos de ADN:ARN e/ou interfere com a proteína Pol). A proteína Vpr (p14) pára a divisão celular e G2/M. A proteína Nef (p27) infra-regula o CD4 (o maior recetor viral), assim como as moléculas MHC classe I e II.^[28]^[29]^[30] A proteína Vpu (p16) influencia a libertação de novas partículas virais a partir de células infectadas.^[23] As extremidades de cada cadeia de ARN do HIV contêm uma sequência de ARN denominada long terminal repeat (LTR). As regiões no LTR atuam como interruptores que controlam a produção de novos vírus e podem ser ativadas pelas proteínas quer do VIH quer da célula anfitriã. O elemento Psi está envolvido no envelope do genoma viral e é reconhecido pelas proteínas Gag e Rev. O elemento SLIP está envolvido no deslocamento do quadro de leitura Gag-Pol, necessário para a produção de Pol funcional.^[23]

Tropismo

O termo tropismo viral refere-se ao tipo de células que determinado vírus infeta. O VIH pode infetar diversas células imunitárias, como os linfócitos T CD4⁺, macrófagos e microgliócitos. A entrada do VIH-1 nos macrófagos e nos linfócitos CD4⁺ é mediada através da interação das glicoproteínas do envelope do virião (gp120) com a molécula CD4 nas células-alvo, e ainda através de co-recetores de quimiocina.^[24]

As cadeias do VIH-1 que afectam os macrófagos (M-trópicas) usam os co-recetores de quimiocina CCR5 para entrar, sendo assim capazes de se replicarem em macrófagos e linfócitos T CD4⁺.^[31] Este co-recetor CCR5 é usado por praticamente todos os tipos primários de VIH-1, independentemente do seu subtipo genético. Assim, os macrófagos desempenham um papel essencial em vários aspetos fundamentais da infeção por VIH, aparentando ser as primeiras células a ser infetadas e talvez a fonte de produção de VIH a partir do momento em que o doente perde as células CD4. Em amígdalas e adenoides de doentes infetados com VIH, os macrófagos fundem-se em células de grandes dimensões e vários núcleos que produzem grandes quantidades de partículas virais. As cadeias T-trópicas replicam-se tanto em linfócitos T CD4⁺ como em macrófagos e usam para entrar o co-recetor de quimioquina CXCR4.^[31]^[32]^[33] Pensa-se que as cadeias VIH-1 de tropismo duplo sejam cadeias de VIH-1 em transição, e portanto capazes de usar como co-recetores de entrada tanto o CCR5 como o CXCR4. A quimioquina-alfa SDF-1, um ligante do CXCR4, suprime a replicação dos tipos T-trópicos. Consegue-o através da infra-regulação da expressão do CXCR4 na superfície destas células. O VIH que usa apenas o co-recetor CCR5 é denominado R5; o que usa apenas o CXCR4 é denominado X4; e o que usa ambos é denominado X4R5. No entanto, o uso do co-recetor por si só não explica o tropismo viral, já que nem todos os vírus R5 são capazes de usar o CCR5 em macrófagos de modo a dar origem a uma infeção bem sucedida e o VIH pode também infetar um subtipo de células dendríticas mieloides, que provavelmente constituem uma reserva que mantém a infeção quando a contagem de células CD4⁺ desce para níveis extremamente baixos.^[31]^[34] Algumas pessoas são resistentes a determinadas estirpes de VIH.Por exemplo, pessoas com a mutação CCR5-Δ32 são resistentes a infeções com o vírus R5, uma vez que a mutação impede o VIH de se ligar ao seu co-recetor, reduzindo a sua capacidade de infetar células-alvo.^[35]

A relação sexual é o principal meio de transmissão do VIH. Tanto o VIH X4 como o R5 estão presentes no sémen que é transmitido entre o homem e o seu parceiro sexual. Os viriões podem assim infetar vários alvos celulares e disseminar-se por todo o organismo. No entanto, a existência de um processo de seleção faz com que através desta via seja predominante a transmissão do vírus R5.^[36]^[37]^[38] A forma como o processo seletivo funciona está ainda a ser investigada, mas um dos modelos propõe que os espermatozoides possam seletivamente transportar VIH R5, uma vez que na superfície possuem CCR3 e CCR5, mas não CXCR4,^[39] e que as células epiteliais genitais sequestram de forma preferencial vírus X4.^[40] Em pessoas infetadas com o subtipo HIV-1, muitas vezes verifica-se a troca de co-recetor durante a fase avançada da doença, e as variantes T-trópicas aparentam poder infetar diferentes linfócitos T através do CXCR4.^[41] Estas variantes replicam-se então de forma mais agressiva e com maior virulência, o que provoca a diminuição acentuada dos linfócitos T, o colapso do sistema imunitário e o aparecimento de infeções oportunistas, características da SIDA.^[42] Assim, durante o curso da infeção, a adaptação viral para passar a usar o CXCR4 em vez do CCR5 pode representar um passo fundamental na progressão para a SIDA. Vários estudos em indivíduos infetados com o subtipo B concluíram que 40 a 50% dos pacientes com SIDA podem apresentar vírus T-trópicos e, presume-se, fenótipos X4.^[43]^[44]

O VIH-2 é muito menos patogénico do que o VIH-1 e a sua ocorrência é mais restrita em termos globais. A adoção de "genes acessórios" pelo VIH-2 e o seu padrão promíscuo de utilização de coreceptores (incluindo a independência relativamente ao CD4) pode auxiliar o vírus na sua adaptação de forma a evitar fatores de restrição inatos presentes nas células anfitriãs. A capacidade do VIH-2 em se replicar nos seres humanos pode ter origem na capacidade de adaptação do vírus, de modo a ser capaz de usar processos celulares normais de forma a permitir a transmissão e a infeção produtiva. Uma das estratégias de sobrevivência de qualquer agente infecioso é não matar o seu hospedeiro, mas antes estabelecer uma relação de comensalismo entre organismos. Tendo conseguido obter baixa petogenicidade, ao longo do tempo irão sendo selecionadas as variantes mais eficazes na transmissão.^[45]

Ciclo de replicação

Penetração celular

O VIH penetra nos macrófagos e nos linfócitos T CD4⁺ através da adsorção de glicoproteínas na sua superfície para recetores na célula-alvo, seguida pela fusão do envelope viral com a membrana celular e pela libertação do capsídeo do VIH na célula.^[46]^[47]

A penetração na célula tem início com a interação do complexo envelope trímero (gp160) com o CD4 e um recetor de quimiocina na superfície da célula (geralmente o CCR5 ou CXCR4, embora sejam conhecidos outros).^[46]^[47] A gp120 liga-se à integrina α₄β₇, ativando o LFA-1, a principal integrina envolvida no estabelecimento de sinapses virológicas, que facilita a disseminação eficiente do VIH-1 entre células.^[48] A gp160 contém domínios de ligação tanto para o CD4 como para os recetores de quimioquina.^[46]^[47]

O primeiro estágio na fusão envolve a união dos domínios de ligação CD4 da gp120 ao CD4. Uma vez ligada a gp120 com a proteína CD4, o complexo envelope atravessa uma alteração na estrutura, expondo os domínios de ligação de quimioquina da gp120 e permitindo-lhes interagir com o recetor-alvo de quimioquina.^[46]^[47] Isto permite uma ligação mais estável, o que permite ao peptídeo de fusão N-terminal gp41 penetrar na membrana celular.^[46]^[47] Em seguida, as sequências de repetição na gp41, HR1 e HR2 interagem entre si, provocando o colapso da porção extracelular da gp41 num hairpin. Esta estrutura circular aproxima o vírus da membrana celular, permitindo a fusão das suas membranas e consequente entrada do capsídeo viral.^[46]^[47]

Depois do VIH se ligar à célula-alvo, injeta nela o seu ARN e as suas diversas enzimas, incluindo a transcriptase reversa, integrase, ribonuclease e protease.^[46] O VIH pode infetar células dendríticas (CD) através do processo CD4-CCR5, embora possa também usar recetores de lectina tipo C.^[49] As células dendríticas são uma das primeiras células que o vírus encontra durante a trensmissão por via sexual. Atualmente, pensa-se que as CD desempenhem um papel importante na transmissão do VIH para os linfócitos, durante o momento em que o vírus é capturado na mucosa.^[49] Acredita-se que a presença da proteína FEZ-1, que ocorre naturalmente em neurónios, impeça que o VIH infecte as células.^[50]

Replicação e transcrição

Pouco depois do capsídeo viral penetrar na célula, uma enzima denominada transcriptase reversa liberta o genoma ARN de cadeia única das proteínas virais, e copia-o para uma molécula complementar de ADN.^[51] O processo de transcrição reversa é extremamente predisposto a erros e as mutações daí resultantes podem provocar resistência aos anti-virais ou permitir ao vírus evadir o sistema imunitário. A transcriptase reversa tem também atividade de ribonuclease, que degrada o ARN viral durante a síntese de ADN complementar, assim como atividade de ADN polimerase ADN-dependente, capaz de criar ADN de sentido positivo a partir do ADN complementar de sentido negativo.^[52] Juntos, o ADN complementar e o seu complemento forma um ADN viral de cadeia dupla que é assim transportado para o núcleo celular. A integração do ADN viral com o genoma das células anfitriãs é realizada por outra enzima viral, denominada integrase.^[51]

O ADN viral, agora integrado na célula, pode permanecer dormente durante a fase latente da infeção.^[51] De forma ao vírus poder ser produzido de forma ativa, têm que estar presentes determinados fatores de transcrição, o mais importante dos quais o NF-κB (factor nuclear kappa B), que é depois supra-regulado quando os linfócitos T são ativados.^[53]

Durante a replicação viral, o AND proviral integrado é transcrito para ARNm, que é depois reorganizado através de splicing em partes mais pequenas. Estas partes são exportadas do núcleo para o citoplasma, onde são transcritas para as proteínas reguladoras Tat (que incentiva a produção de novos vírus) e Rev. À medida que as proteínas Rev recém-formadas se acumulam no núcleo, vão-se ligando ao ARNm viral e permitem ao ARN que ainda não sofreu splicing abandonar o núcleo, onde de outra forma são retidos até sofrerem splicing.^[54]

Recombinação

Em cada partícula de VIH-1 estão encapsidados dois genomas ARN. Durante a infeção e replicação catalisadas pela transcriptase reversa, pode ocorrer recombinação entre estes dois genomas.^[55]^[56] A recombinação ocorre quando os genomas ARN+ de cadeia única são transcritos reversamente para formar ADN. Durante a transcrição reversa o novo ADN pode alternar diversas vezes entre as duas cópias do ARN viral. Esta forma de recombinação é denominada cópia-escolha. Os processos de recombinação podem ocorrer ao longo de todo o genoma, e entre 2 e 20 eventos por genoma em cada ciclo de replicação. Estes eventos podem alterar rapidamente a informação genética que é transmitida dos genomas progenitores para os descendentes.^[56]

A recombinação viral produz variação genética que é provável que contribua para a evolução da resistência à terapia antiviral.^[57] A recombinação pode também contribuir, em princípio, para vencer as defesas imunitárias do hospedeiro. No entanto, para que as vantagens adaptativas da variação genética ocorram, os dois genomas virais contidos em cada uma das partículas de vírus devem ter origem em diferentes vírus progenitores e de constituição genética distinta. Não se sabe ainda com que frequência este fenómeno ocorre em condições naturais.^[58]

Um estudo sugeriu que a alternância do modelo por parte da transcriptase reversa atua como processo de reparação das quebras no genoma ssARN.^[59] Outro estudo sugeriu que a recombinação é uma adaptação tendo em vista a reparação de danos nos genomas ARN.^[55] A variação na troca de fita pela transcriptase reversa poderia gerar uma cópia não danificada de ADN genómico a partir de duas cópias danificadas de genoma ssARN. Este ponto de vista dos benefícios da recombinação no VIH poderia explicar porque é que cada partícula de VIH contém dois genomas completos, em vez de apenas um. Além disso, no ponto de vista que sustenta que a recombinação no VIH é um processo de reparação está implícito que esse benefício possa ocorrer a cada ciclo de replicação, e que o benefício possa ser conseguido quer os genomas sejam ou não diferentes em termos genéticos.^[59]

A infeção por VIH-1 provoca um processo inflamatório contínuo e a produção de espécies reativas de oxigénio.^[60] Assim, o genoma do VIH pode ser vulnerável a danos de oxidação, incluindo quebras no ARN de fita única. No caso do VIH, e para todos os vírus de forma genérica, a infeção bem sucedida está dependente de superar as estratégias defensivas do hospedeiro, que normalmente incluem a produção de oxigénio reativo capaz de destruir genoma. Um estudo sugeriu que a recombinação por parte dos vírus é uma adaptação com o objetivo de reparar os danos no genoma, e que a variação na recombinação é um subproduto que pode trazer benefícios acrescidos.^[61]

Montagem e lançamento

O último passo do ciclo viral, a montagem dos viriões do novo VIH-1, tem início na membrana de plasma da célula anfitriã. A poliproteína Env (gp160) atravessa o retículo endoplasmático e é transportada para o complexo de Golgi, onde é dividida pela furina, dando origem às duas glicoproteínas do envelope do VIH, gp41 e gp120.^[62] Estas proteínas são transportadas para a membrana plasmática da célula anfitriã, na qual a gp41 fixa a gp120 à membrana da célula infetada. As poliproteínas Gag (p55) e Gag-Pol (p160) também interagem com a superfície interior da membrana plasmática, em conjunto com o ARN genómico do VIH, à medida que o virião em formação começa a despontar da célula anfitriã. Este novo virião encontra-se ainda imaturo, uma vez que as poliproteínas Gag precisam ainda de ser separadas em proteínas de matriz, capsídeo e nucleocapsídeo.Esta divisão é mediada pela protease viral e pode ser inibida por fármacos antirretrovirais da classe dos inibidores da protease. Finalmente, os vários componentes são montados de modo a produzir um virião de VIH amadurecido, que são os únicos capazes de infetar outras células.^[63]

Latência e reservatórios de HIV

O vírus HIV se replica em linfócitos T CD4+ ativos, porque estes expressam fatores necessários para transcrição reversa, integração e expressão do DNA viral. Como exemplo de um fator que interfere na expressão do DNA viral está o fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB, cuja expressão é induzida após ativação de linfócitos T CD4+; tal fator tem um papel importante no início da transcrição da sequência de DNA viral e expressão das proteínas virais primárias.^[64]

Os dois primeiros processos não ocorrem nos linfócitos T CD4+ em repouso (que não foram ativados pela apresentação de um antígeno específico) infectados, caracterizando a latência pré-integração. Esse DNA viral extracromossomal (que não está integrado) permanece viável por semanas após a infecção, constituindo um reservatório por certo intervalo de tempo, uma vez que, se tais células forem ativadas subsequentemente à infecção, o DNA viral se integrará e poderá gerar novos vírus.^[65]

Quando ocorre a ativação dos linfócitos T CD4+, que podem já estar infectados com o vírus ou serem infectados posteriormente à sua ativação, há estimulo para a proliferação celular e, assim, é possível que ocorra a integração do DNA viral e replicação do HIV; porém este estado é transitório e, após um tempo, os linfócitos voltam à fase de repouso como células de memória. Com isso, proteínas virais deixam de ser expressas e o vírus entra no estado de latência pós-integração: deixa de se replicar, mas seu DNA continua integrado, formando o reservatório de HIV. Caso essas células voltem a ser ativadas, ocorrerá a reativação da replicação do HIV e da sua infecção.^[65]

Nos macrófagos, que também são células que não estão em divisão e são o segundo alvo principal do vírus, não ocorre o bloqueio da síntese e integração do provírus, sendo assim, estes não abrigam o HIV em latência pré-integração, mas podem abrigá-lo em latência pós-integração, na qual mesmo com o provírus não há formação de novas partículas virais.^[65]

Variabilidade genética

O VIH difere de grande parte dos vírus na medida em que possui uma imensa variabilidade genética. Esta diversidade é resultado do seu rápido ciclo de replicação, capaz de gerar 10¹⁰ viriões por dia; de uma elevada taxa de mutação, de cerca de 3 x 10⁻⁵ por nucleobase por ciclo de replicação; e das propriedades recombinativas da transcriptase reversa.^[66]^[67]^[68]

Este esquema complexo leva a que sejam produzidas diversas variantes de VIH por dia num paciente infetado com VIH.^[66] Esta variabilidade é agravada quando uma célula é simultaneamente infetada por duas ou mais estirpes de VIH. Quando ocorre infeção em simultâneo, o genoma dos viriões progenitores pode ser constituído por fitas de ARN de duas estirpes diferentes. Este virião híbrido infeta depois uma nova célula, onde se replicará. Enquanto isto acontece, a transcriptase reversa, ao alternar entre dois padrões diferentes de ARN, vai gerar uma nova sequência de ADN retroviral que é uma recombinação entre os dois genomas progenitores.^[66] Esta recombinação é mais óbvia quando ocorrer entre subtipos.^[66]

O vírus da imunodeficiência símia (VIS) evoluiu para diversas estirpes, classificadas em função da espécie do hospedeiro natural. Pensa-se que as estirpes de VIS dos géneros Chlorocebus (VISagm) e Cercocebus atys (VISsmm) tenham tido uma longa história evolutiva em paralelo com os seus hospedeiros. Estes hospedeiros adaptaram-se à presença do vírus,^[69] que está presente em grande quantidade no seu sangue mas espoleta apenas uma resposta imune moderada,^[70] não provoca o aparecimento da SIDA símia,^[71] e nem sofre as amplas mutações e recombinações típicas da infeção do VIH em seres humanos.^[72]

Em contraste, quando estas estirpes infetam espécies que não estão adaptadas ao VIS, os animais desenvolvem SIDA e o vírus gera diversidade genética semelhante à que é observada na infeção humana com o VIH..^[73] O SIV em chimpanzés (VIScpz), o parente genético mais próximo do VIH-1, está associado a maior mortalidade e sintomas semelhantes à SIDA no seu hospedeiro natural.^[74] O VIScpz aparenta ter sido transmitido aos chimpanzés e à população humana há relativamente pouco tempo, pelo que os seus hospedeiros não estão ainda adaptados ao vírus.^[69] Este vírus também perdeu a função do gene Nef que está presente na maior parte dos VIS; sem esta função, é mais provável que ocorra a diminuição dos linfócitos T, levando à imunodeficiência.^[74]

Foram identificados três grupos de VIH-1 com base nas diferenças entre a região do envelope (env): M, N e O.^[75] O grupo M é o mais prevalente e é subdividido em oito subtipos (ou clados) com base no genoma completo, que são distintos em termos geográficos.^[76] Os mais prevalentes são os subtipos B (encontrados principalmente na Europa e América do Norte), A e D (encontrados principalmente em África), e C (encontrado principalmente em África e na Ásia). Estes subtipos formam ramos na árvore filogénica que representam a linhagem do grupo M do VIH-1. A co-infeção com diferentes subtipos suscita formas recombinantes circulantes (FRC ou, em inglês, CRF). Em 2000, o último ano em que foi feita uma análise da prevalência à escala global dos subtipos, 47,2% das infeções eram do subtipo C, 26,7% eram do subtipo A/CRF02_AG, 12,3% eram do subtipo B, 5,3% do subtipo D, 3,2% eram CRF_AE, e os restantes 5,3% eram constituídos por outros subtipos e formas recombinantes.^[77] Grande parte da investigação relativa ao VIH-1 está focada no subtipo B e poucos laboratórios se focam nos restantes subtipos.^[78] Tem sido colocada a hipótese de um outro grupo "P", com base num vírus isolado em 2009. A estirpe aparenta ser derivada do VIS do gorila (VISgor), isolada pela primeira vez em 2006.^[79]

Diagnóstico

Muitos seropositivos desconhecem que estão infetados com o vírus. Por exemplo, em 2001, menos de 1% da população urbana sexualmente ativa em África tinha sido testada, sendo esta percentagem ainda menor entre a população rural. No mesmo ano, só 0,5% das mulheres grávidas que tiveram uma consulta em áreas urbanas foram aconselhadas, examinadas ou receberam os resultados dos testes e, igualmente, esta percentagem é inferior em áreas rurais.^[80] Uma vez que os dadores de sangue podem não estar conscientes da sua infeção, o sangue doado é sistematicamente examinado em relação à presença de VIH.^[81]

O teste de VIH-1 é inicialmente feito através de um exame ELISA, que deteta a presença de anticorpos do VIH-1. Indivíduos com resultado não reativo ao primeiro exame são considerados seronegativos, até que se verifique nova exposição a um parceiro infetado. Indivíduos com resultado positivo são novamente testados.^[82] Se o resultado de ambos os testes é reativo, o indivíduo é classificado como duplamente reativo e submetido e exames de confirmação com testes complementares mais específicos (por exemplo, western blot ou, menos comum, imunofluorescência. Apenas os indivíduos que são duplamente reativos pelo ELISA e positivos por imunofluorescência ou reativos pelo western blot é que são considerados seropositivos e indicadores da presença de uma infeção com o VIH. Alguns indivíduos que são duplamente reativos ao ELISA, ocasionalmente têm resultados indeterminados com western blot, o que pode significar tanto uma resposta incompleta dos anticorpos ao VIH numa pessoa infetada, como reações não-específicas numa pessoa não infetada.^[83] Embora a imunofluorescência possa ser usada para confirmar a infeção nestes casos ambíguos, este ensaio não é amplamente usado. Regra geral, deve ser colhida uma segunda amostra mais de um mês depois da primeira, e novamente testadas as pessoas com resultados indeterminados de western blot. Embora seja muito menos comum, o exame com ácido nucleico pode auxiliar o diagnóstico em determinadas situações.^[82]

Os exames de VIH modernos são extremamente precisos. Um único exame apresenta resultados corretos em mais de 99% dos casos.^[84] Estima-se que a probabilidade da ocorrência de um resultado falso positivo no exame protocolar seja de apenas 1 em 250 000, numa população de baixo risco.^[84] É recomendado que, após uma exposição ao VIH, os exames sejam feitos de imediato, a seis semanas, a três meses e a seis meses.^[85]

Em 2017, dois pesquisadores da Stanford criaram a centrífuga de papel que pode revolucionar como infecções como malária e HIV são detectadas nos países em desenvolvimento^[86].

Pesquisa

A pesquisa sobre o HIV/AIDS inclui todas as pesquisas médicas que tentam prevenir, tratar ou curar HIV/AIDS, bem como pesquisas fundamentais sobre a natureza do HIV como agente infeccioso e da AIDS como a doença causada pelo HIV. Muitos governos e instituições de pesquisa participam de investigações científicas sobre o tema. Esta pesquisa inclui intervenções de saúde comportamental, como pesquisas sobre educação sexual e desenvolvimento de medicamentos, como pesquisa de microbicidas para doenças sexualmente transmissíveis, vacinas contra o HIV e [[Antirretroviral|medicamentos antirretrovirais. Outras áreas de pesquisa médica incluem os tópicos de profilaxia pré-exposição, profilaxia pós-exposição, circuncisão e efeitos acelerados do envelhecimento.^[87]

Após muitos anos de pesquisa, uma vacina contra o HIV não testada foi criada.^[88] Os anticorpos bi-específicos que visam tanto a superfície das células T como os epítopos virais podem impedir a entrada do vírus em células somáticas.^[89] Outro grupo utilizou a mesma tecnologia para desenvolver um anticorpo bi-específico que neutraliza as partículas virais através da reticulação de glicoproteínas de envelope.^[90]

História

Descoberta

A AIDS foi observada clinicamente pela primeira vez em 1981, nos Estados Unidos.^[91] Os casos iniciais ocorreram em um grupo de usuários de drogas injetáveis e de homens homossexuais que estavam com a imunidade comprometida sem motivo aparente. Eles apresentavam sintomas de pneumonia pelo fungo Pneumocystis carinii (PCP), uma infecção oportunista incomum até então, conhecida por ocorrer em pessoas com o sistema imunológico muito debilitado.^[92] Pouco depois, um número inesperado de homens gays desenvolveu um tipo de câncer de pele raro chamado sarcoma de Kaposi.^[93]^[94] Muitos mais casos de PCP e de sarcoma de Kaposi surgiram, quando um alerta foi dado ao Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), que enviou uma força-tarefa para acompanhar o surto.^[95]

Nos primeiros dias o CDC não tinha um nome oficial para a doença e referia-se a ela por meio das condições clínicas associadas como, por exemplo, a linfadenopatia, chamando-a de "linfadenopatia generalizada persistente".^[96]^[97] Eles também usavam "Sarcoma de Kaposi e infecções oportunistas", nome pelo qual uma força-tarefa foi criada em 1981.^[98] Em determinado momento, o CDC cunhou a frase "a doença dos 4 H's", uma vez que a síndrome parecia afetar haitianos, homossexuais, hemofílicos e usuários de heroína.^[99] Na imprensa geral, o termo "GRID", de gay-related immune deficiency (em português: deficiência imunológica relacionada aos gays - tradução livre), tinha sido inventado.^[100] No entanto, depois de determinar que a AIDS não estava restrita à comunidade homossexual,^[98] percebeu-se que o termo GRID estava errado e a sigla AIDS, de acquired immunodeficiency syndrome (em português: síndrome da imunodeficiência adquirida, SIDA), foi introduzida em uma reunião em julho de 1982.^[101] Em setembro daquele mesmo ano, o CDC começou a se referir à doença como AIDS.^[102]

Em 1983, dois grupos de pesquisa independentes liderados por Robert Gallo e Luc Montagnier declararam que um novo retrovírus poderia ter infectado os pacientes com AIDS e publicaram suas descobertas na mesma edição da revista Science.^[103]^[104] Gallo afirmou que o vírus que seu grupo de pesquisa isolou de um paciente com AIDS tinha uma forma muito semelhante a de outros vírus T-linfotrópicos, que sua equipe tinha sido a primeira a isolar. O grupo de Gallo chamou o vírus recém isolado de HTLV-III. Ao mesmo tempo, o grupo de Montagnier isolou um vírus a partir de um paciente que apresentava inchaço dos nódulos linfáticos do pescoço e fraqueza física, dois sintomas característicos da AIDS. Contradizendo o relatório do grupo de Gallo, Montagnier e seus colegas mostraram que as proteínas do núcleo do vírus eram imunologicamente diferentes das do HTLV-I. O grupo de Montagnier chamou o vírus que isolaram de lymphadenopathy-associated virus, LAV (em português: "vírus associado à linfadenopatia").^[95] Quando, em 1986, descobriu-se que estes dois vírus eram o mesmo, LAV e HTLV-III foram renomeados para HIV, sigla em inglês de vírus da imunodeficiência humana.^[105]

Origem

Acredita-se que os vírus HIV-1 e HIV-2 tenham se originado em primatas no centro-oeste africano e foram transferidos para os seres humanos no início do século XX.^[106] O HIV-1 parece ter se originado no sul de Camarões através da evolução do SIV (cpz), o vírus da imunodeficiência símia (SIV), que infecta os chimpanzés selvagens (o HIV-1 descende do SIVcpz endêmico nas subespécies de chimpanzés Pan troglodytes troglodytes).^[107]^[108] O parente mais próximo do HIV-2 é o SIV (smm), um vírus do Cercocebus atys atys, um macaco do Velho Mundo que vive no litoral da África Ocidental (do sul do Senegal ao oeste da Costa do Marfim).^[19] Os macacos do Novo Mundo, como o macaco-da-noite, são resistentes à infecção pelo HIV-1, possivelmente devido a uma fusão genômica de dois genes com resistência viral.^[109] Acredita-se que o HIV-1 tenha ultrapassado a barreira das espécies pelo menos em três ocasiões diferentes, dando origem a três grupos de vírus (M, N e O).^[110]

Há evidência de que humanos que participavam de atividades com animais selvagens, como caçadores ou vendedores de animais silvestres, se infectaram com o SIV.^[111] No entanto, o SIV é um vírus fraco que, normalmente, é suprimido pelo sistema imunológico humano dentro de poucas semanas após a infecção. Acredita-se que várias transmissões de pessoa para pessoa desse vírus em rápida sucessão são necessárias para dar-lhe tempo suficiente para se transformar no HIV. Além disso, devido a sua taxa de transmissão pessoa-a-pessoa relativamente baixa, o SIV só pode se espalhar por toda a população na presença de um ou mais canais de transmissão de alto risco, que eram ausentes na África antes do século XX.^[112]

Os canais de transmissão de alto risco específicos, que permitiram que o vírus se adaptasse aos seres humanos e se espalhasse por toda a sociedade, dependem do calendário proposto para a travessia de animais para humanos. Estudos genéticos do vírus sugerem que o ancestral comum mais recente do grupo M do HIV-1 remonta ao ano de 1910.^[113] Os defensores dessa data ligam a epidemia do HIV ao surgimento do colonialismo e do crescimento das grandes cidades africanas coloniais, o que levou a diversas mudanças sociais, como um maior grau de promiscuidade sexual, disseminação da prostituição e alta frequência de casos de doenças genitais (como a sífilis) nas cidades coloniais nascentes.^[114] Embora as taxas de transmissão do HIV durante a relação sexual vaginal sejam baixas em circunstâncias normais, elas são muitas vezes aumentadas se um dos parceiros sofre de uma doença sexualmente transmissível que cause úlceras genitais. No início do anos 1900, as cidades coloniais eram notáveis por sua alta prevalência de prostituição e de casos de úlceras genitais. Em 1928, por exemplo, acredita-se que em torno de 45% das mulheres residentes no leste de Kinshasa, no Congo, eram prostitutas, e, em 1933, cerca de 15% de todos os moradores da mesma cidade tinham sífilis.^[114]

Uma visão alternativa defende que práticas médicas inseguras na África após a Segunda Guerra Mundial, como a reutilização de seringas não esterilizadas durante programas de vacinação em massa, uso de antibióticos e de campanhas de tratamento anti-malária, foram os vetores iniciais que permitiram que o vírus se espalhasse e se adaptasse aos seres humanos.^[112]^[115]^[116]

O caso mais antigo e bem documentado de HIV em humanos remonta a 1959, na República Democrática do Congo.^[117] O vírus pode ter estado presente nos Estados Unidos desde 1966,^[118] mas a grande maioria das infecções que ocorrem fora da África subsaariana (incluindo nos Estados Unidos) podem ser rastreadas até um único indivíduo desconhecido que se infectou com o HIV no Haiti e, em seguida, trouxe a infecção para os Estados Unidos por volta de 1969.^[119] A epidemia se espalhou rapidamente entre os grupos de alto risco (inicialmente em homens que faziam sexo frequente com outros homens). Em 1978, a prevalência de HIV-1 entre homossexuais masculinos residentes de Nova Iorque e São Francisco era estimada em 5%, sugerindo que vários milhares de pessoas no país estavam infectadas.^[119]

Ver também

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v d e Doenças causadas por vírus (A80-B34)
Infecções virais do sistema nervoso central	Poliomielite (síndrome pós-pólio) - Panencefalite esclerosante subaguda - Leucoencefalopatia multifocal progressiva - Raiva - Encefalite letárgica - Coriomeningite linfocitária - Encefalite do carrapato - Paraparesia espástica tropical - Encefalite equina do oeste - Encefalite equina do leste - Encefalite equina venezuelana - Encefalite do Nilo - Encefalite japonesa - Encefalite da Califórnia - Encefalite de São Luís
Vírus transmitido por artrópodes	Mosquito (Dengue - Chicungunha - Febre Zika - Febre do Vale do Rifte - Febre amarela - Febre de O'nyong'nyong - Infeção por vírus do Nilo Ocidental - Encefalite japonesa - Encefalite de São Luís - Encefalite Murray - Vírus do rio Ross) Carrapato (Febre hemorrágica da Crimeia-Congo - Febre hemorrágica de Omsk - Doença da floresta de Kyasanur - Vírus de Alkurma - Vírus de Powassan)
Vírus transmitidos por animais	Roedores (Hantavírus - Rotavírus - Febre de Lassa - vírus da coriomeningite linfocitária- Febre hemorrágica venezuelana - Febre hemorrágica argentina - Febre hemorrágica boliviana - Febre hemorrágica brasileira) Morcegos (Vírus de Marburg - Vírus de Mokola - Vírus de Duvenhage - Vírus de Menangle - Vírus de Nipah) Mamíferos (Ebolavirus - Doença de Borna - raiva - Lyssavirus)
Exantemas virais	Herpes simples - Varicela - Herpes-zóster - Varíola - Varíola do macaco - Sarampo - Rubéola - Verruga plantar - Varíola bovina - Vaccinia - Molusco contagioso - Roséola - Eritema infeccioso - Febre aftosa - Vírus da estomatite vesicular
Hepatites virais	Hepatite A - Hepatite B - Hepatite C - Hepatite D - Hepatite E - Hepatite G
Infecções virais do sistema respiratório	Gripe aviária - Resfriado - Mononucleose infecciosa - Gripe - SARS - Pneumonia viral - Parainfluenza - Vírus sincicial respiratório - Metapneumonia - COVID-19
Doenças sexualmente transmissíveis	Vírus da imunodeficiência humana (Síndrome da imunodeficiência adquirida, Demência na doença pelo vírus da imunodeficiência humana) - Vírus do papiloma humano (Verruga genital e carcinomas) - Leucemia de células T do adulto
Gastroenterite viral	Rotavírus - Norovirus - Astrovírus - Coronavírus - Adenovirus
Vírus que induzem câncer	HTLV-1 (Linfomas) - HPV(Cânceres genitais) - HHV8 (Sarcoma de Kaposi e Doença de Castleman) - Vírus da hepatite B e Vírus da hepatite C (hepatocarcinoma)
Outras doenças virais	Citomegalovírus - Parotidite epidémica(caxumba) - Doença de Bornholm

v d e Infe(c)ções sexualmente transmissíveis (IST) (A50-A64)
Bacterianas	Cancro mole (Haemophilus ducreyi) • Clamídia (Chlamydia trachomatis) • Granuloma inguinal • Linfogranuloma venéreo (LGV) • Gonorreia (Neisseria gonorrhoeae) • Sífilis (Treponema pallidum) • Ureaplasma urealyticum
Protozoárias	Tricomoníase (Trichomonas vaginalis)
Parasíticas	Piolho do púbis • Sarna
Virais	AIDS/SIDA (HIV-1/HIV-2) • Câncer cervical & Verrugas genitais (condiloma) (HPV) • Hepatite B (HBV) • Herpes simples (HSV1/HSV2) • Molusco contagioso
Outras condições	Cervicite • Epididimite • Gravidez ectópica • Infertilidade • Uretrite não gonocócica • Doença inflamatória pélvica (DIP) • Nascimento prematuro • Proctite • Prostatite • Artrite reativa • Uretrite

v d e Doenças de transmissão materna / infecção perinatal / transmissão vertical
Gestacional/ transplacentária	Complexo TORCH (Toxoplasmose, Rubéola/Síndrome da rubéola congênita, Citomegalovírus, Herpes simples neonatal) · Vírus da hepatite B · Sífilis · Varicella zoster · HIV · Quinta doença
Transmissível ao nascimento/ transcervical	Candidíase · Gonorreia · Listeriose
Imunodeficiência mediada por célula da gravidez tardia	Listeriose · Citomegalovírus
Complicações da amamentação	Tuberculose · HIV