Gripe: diferenças entre revisões

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{{Info/Patologia
{{Info/Patologia
|Nome = Gripe
|Nome=Gripe
|Imagem=Colorized transmission electron micrograph of Avian influenza A H5N1 viruses.jpg
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|Legenda=Vírus da gripe do subtipo [[H5N1]] (a amarelo) em crescimento numa [[cultura celular]] (a verde).
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'''Gripe''' é uma [[Infecção|doença infecciosa]] que afeta [[aves]] e [[mamíferos]] provocada por [[vírus ARN]] da família ''[[Orthomyxoviridae]]''. Os [[sintoma]]s mais comuns são [[Calafrio (fisiologia)|calafrios]], [[febre]], [[rinorreia]], dores de garganta, [[mialgia|dores musculares]], [[cefaleia|dores de cabeça]], [[tosse]], [[fadiga]] e sensação geral de desconforto. Embora seja frequentemente confundida com a [[constipação]], a gripe é uma doença mais grave provocada por um tipo de vírus diferente.<ref name=Eccles>{{cite journal |last=Eccles |first=R |title=Understanding the symptoms of the common cold and influenza |journal=Lancet Infect Dis |volume=5 |issue=11 |pages=718–25 |year=2005 |pmid=16253889 |doi=10.1016/S1473-3099(05)70270-X}}</ref> A gripe pode ainda provocar [[náusea]]s e [[vómito]]s, sobretudo em crianças.<ref name=Merck>{{cite web|url=http://www.merck.com/mmhe/sec17/ch198/ch198d.html|title=Influenza: Viral Infections: Merck Manual Home Edition|publisher=Merck|accessdate=15 March 2008}}</ref>


<!--Causas -->
A '''gripe''' é uma [[infecção|doença infecciosa]] [[doença aguda|aguda]] que afeta [[ave]]s e [[mamífero]]s. É causada pelo [[Vírus ARN]] da [[Família (biologia)|família]] [[Orthomyxoviridae]] (dos vírus influenza). O nome ''influenza'' vem da [[língua italiana]], e significa "influência" (em latim, ''influentia''). Em humanos, os sintomas mais comuns da doença são [[Calafrio (fisiologia)|calafrios]] e [[febre]], [[faringite|dor de garganta]], [[mialgia|dores musculares]], [[Cefaleia|dores de cabeça]], [[tosse]], [[fadiga]] e mal estar.<ref name=Merck>{{cite web
A gripe é geralmente transmitida por via aérea através de tosse ou de espirros, os quais criam [[Aerossol|partículas]] que contêm o vírus. A gripe pode também ser transmitida por contacto direto com excrementos ou [[Muco|secreções nasais]] de aves infetadas, ou através de contacto com superfícies contaminadas. Pensa-se que sejam as partículas aéreas que causem o maior número de infeções, embora não seja ainda claro qual é o principal meio de transmissão.<ref name=Brankston/> Os vírus da gripe podem ser neutralizados pela [[luz solar]], [[desinfetante]]s e [[detergente]]s.<ref>{{cite journal |last=Suarez |first=D |coauthors=Spackman E, Senne D, Bulaga L, Welsch A, Froberg K |title=The effect of various disinfectants on detection of avian influenza virus by real time RT-PCR |journal=Avian Dis |volume=47 |issue=3 Suppl |pages=1091–5 |year=2003 |pmid=14575118 |doi=10.1637/0005-2086-47.s3.1091}}</ref> Uma vez que o vírus pode ser neutralizado com [[sabonete]], lavar frequentemente as mãos reduz o risco de infeção.<ref>{{cite journal |author=Jefferson T, Del Mar CB, Dooley L, ''et al.'' |title=Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses|journal=Cochrane Database Syst Rev |volume= |issue=7 |pages=CD006207 |year=2011 |pmid=21735402|doi=10.1002/14651858.CD006207.pub4}}</ref> A gripe pode ocasionalmente levar ao aparecimento de [[pneumonia]], tanto [[pneumonia viral|viral]] como bacteriana, mesmo em pessoas bastante saudáveis.<ref name="Ballinger-2010">{{Cite journal | last1 = Ballinger | first1 = MN | last2 = Standiford | first2 = TJ | title = Postinfluenza bacterial pneumonia: host defenses gone awry | journal = J Interferon Cytokine Res | volume = 30 | issue = 9 | pages = 643–52 |date=Sep 2010 | doi = 10.1089/jir.2010.0049 | pmid = 20726789 }}</ref><ref name=New-England-Journal-Medicine-Hospitalized-H1N1-Patients-2009/>
|url=http://www.merck.com/mmhe/sec17/ch198/ch198d.html |title=Influenza: Viral Infections: Merck Manual Home Edition |publisher=www.merck.com |accessdate=2008-03-15 |last= |first= }}</ref> Em casos mais graves [[seqüela|causa]] [[pneumonia]], que pode ser fatal, particularmente em crianças pequenas e idosos. Embora às vezes seja confundida com o [[resfriado]], a gripe é muito mais grave e causada por vários tipos de vírus.<ref name=Eccles>{{cite journal |last=Eccles |first=R |title=Understanding the symptoms of the common cold and influenza |journal=Lancet Infect Dis |volume=5 |issue=11 |pages=718–25 |year=2005 |pmid=16253889 |doi=10.1016/S1473-3099(05)70270-X }}</ref> Pode causar [[náusea]] e [[vômito]], especialmente em crianças,<ref name=Merck/> mas tais sintomas são mais característicos da não relacionada [[gastroenterite]], que pode ser chamada de "gripe de estômago" ou "gripe de 24 horas".<ref>[http://coldflu.about.com/od/flumisconceptions/f/stomachflu.htm Seasonal Flu vs. Stomach Flu] by Kristina Duda, R.N.; accessed 12 March 2007 (Website: "About, Inc., A part of The New York Times Company")</ref>


<!--Prevenção e tratamento -->
Tipicamente, a gripe é transmitida por mamíferos infectados por meio do ar por tosses ou espirros, criando [[partícula]]s contendo o vírus, e por aves infectadas por meio de suas [[fezes]]. Pode também ser transmitida pela [[saliva]], [[muco|secreções nasais]], [[fezes]] e [[sangue]]. Infecções também ocorrem por meio de contato com estes [[Fluido corporal|fluidos corporais]] ou com superfícies contaminadas. Os vírus podem infectar por cerca de uma semana à temperatura do corpo, e por mais de 30 dias a 0 [[Celsius|°C]] e por períodos mais longos em temperaturas mais baixas.<ref>{{cite journal |author=Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK |title=Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza vírus hemagglutinin gene |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=96 |issue=4 |pages=1651–6 |year=1999 |pmid=9990079 | doi = 10.1073/pnas.96.4.1651 <!--Retrieved from CrossRef by DOI bot-->}}</ref><ref>[http://vir.sgmjournals.org/cgi/content/full/87/12/3655?maxtoshow=&HITS=25&hits=25&RESULTFORMAT=&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=date&resourcetype=HWCIT J Gen Virol 87 (2006), 3655-3659; DOI 10.1099/vir.0.81843-0] article ''Recent H5N1 avian Influenza A vírus increases rapidly in virulence to mice after a single passage in mice'' says "To prepare the original vírus stock for this study, vírus was propagated once in the allantoic cavity of embryonated eggs at 37&nbsp;°C for 1–2 days and then stored at –80&nbsp;°C until use."</ref> A maior parte das variedades do [[influenza]] pode ser facilmente neutralizada por meio de [[Desinfecção|desinfetantes]] e [[detergente]]s.<ref>{{cite journal |last=Suarez |first=D |coauthors=Spackman E, Senne D, Bulaga L, Welsch A, Froberg K |title=The effect of various disinfectants on detection of avian influenza vírus by real time RT-PCR |journal=Avian Dis |volume=47 |issue=3 Suppl |pages=1091–5 |year=2003 |pmid=14575118}}</ref><ref>[http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/influenza/avianflu/biofacts/avflu_human.html Avian Influenza (Bird Flu)]: Implications for Human Disease. Physical characteristics of influenza A viruses. UMN CIDRAP.</ref><ref name="NHZ2006-11-30">[http://www.nzherald.co.nz/category/story.cfm?c_id=204&objectid=10413124 Flu viruses 'can live for decades' on ice], NZ Herald, 30 November 2006.</ref>
Os [[País desenvolvido|países desenvolvidos]] têm geralmente à disposição [[vacina contra a gripe|vacinas contra a gripe]].<ref name=WHOvaccines>[http://www.who.int/wer/2005/wer8033.pdf WHO position paper: influenza vaccines] ''WHO weekly Epidemiological Record'' 19 de agosto de 2005, vol. 80, 33, pp. 277–288.</ref> As [[Ave de capoeira|aves de criação]] são frequentemente vacinadas para evitar que sejam dizimadas por um eventual surto.<ref>{{cite journal |last=Villegas |first=P |title=Viral diseases of the respiratory system |journal=Poult Sci|volume=77 |issue=8 |pages=1143–5 |year=1998 |pmid=9706079 |doi=10.1093/ps/77.8.1143}}</ref> A vacina humana mais comum é a [[Vacina contra a gripe|vacina trivalente]], que contém [[antígeno]]s purificados e neutralizados de três estirpes virais. Esta vacina geralmente inclui material de dois subtipos de ''[[Influenzavirus A]]'' e uma estirpe de ''[[Influenzavirus B]]''.<ref>{{cite journal |author=Horwood F, Macfarlane J |title=Pneumococcal and influenza vaccination: current situation and future prospects |journal=Thorax |volume=57 |issue=Suppl 2 |pages=II24–II30 |date=Outubro de 2002 |pmid=12364707 |pmc=1766003 }}</ref> A vacina trivalente não apresenta qualquer risco de transmissão da doença. No entanto, uma vacina produzida para um determiando ano pode não ser eficaz no ano seguinte, uma vez que o vírus da gripe evolui rapidamente, substituindo as estirpes antigas por novas. No tratamento da gripe são também usados alguns [[Antiviral|antivirais]], como o [[oseltamivir]].<ref name=WHOmedrecDec2009>World Health Organization, Global Alert and Response (GAR),[http://www.who.int/csr/disease/swineflu/frequently_asked_questions/antivirals/definitions_use/en/index.html Antiviral drugs for pandemic (H1N1) 2009: definitions and use], 22 December 2009.</ref> No entanto, os riscos do uso destes fármacos por pessoas de outra forma saudáveis são superiores aos benefícios.<ref name=Mich2013>{{cite journal|last=Michiels|first=B|coauthors=Van Puyenbroeck, K; Verhoeven, V; Vermeire, E; Coenen, S|title=The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews.|journal=PLoS ONE|year=2013|volume=8|issue=4|pages=e60348|pmid=23565231|doi=10.1371/journal.pone.0060348|pmc=3614893}}</ref> No benefit has been found in those with other health problems.<ref name=Mich2013/><ref name=Ebe2013/>


<!--Epidemiologia e história -->
A gripe se espalha ao redor do mundo em [[epidemia]]s, que resultam em mortes de centenas de milhares de pessoas anualmente — milhões em anos de [[pandemia]]. Três epidemias da doença ocorreram no século 20 mataram dezenas de milhões de pessoas, com cada uma destas pandemias sendo causada pelo surgimento de uma nova variedade do vírus em humanos. Frequentemente, estas novas variedades resultam de uma gripe existente em [[espécie]]s animais para seres humanos. A [[gripe aviária]], chamada [[H5N1]] mostrou-se a de maior risco para uma nova pandemia de gripe desde que começou a matar humanos na Ásia nos anos 1990. Felizmente, não sofreu uma [[mutação]] para uma forma que se espalha facilmente entre as pessoas..<ref>{{cite web |title=Avian influenza ("bird flu") fact sheet |url= http://www.who.int/mediacentre/factsheets/avian_influenza/en/ |month=February | year=2006 |publisher=WHO |accessdate=2006-10-20}}</ref> Em 2009, o México registrou os primeiros sintomas da [[gripe suína]] transmitida pelos porcos aos humanos. O vírus sofreu mutações e atualmente é transmitido de humanos para humanos.
A gripe dissemina-se à escala global em epidemias sazonais, as quais provocam anualmente entre três e cinco milhões de casos graves da doença e entre {{formatnum:250000}} e {{formatnum:500000}} mortes,<ref>{{Citar web |url=http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ |título=Influenza (Seasonal) |autor=[[Organização Mundial de Saúde]] |data=Abril de 2009 |acessodata=13 de fevereiro de2010}}</ref> número que pode ascender a milhões em anos de [[pandemia]]. Ao longo do {{séc|XX}} ocorreram três pandemias de gripe, cada uma delas provocada pelo aparecimento de uma nova [[estirpe]] do vírus em seres humanos, e responsáveis pela morte de dezenas de milhões de pessoas. Em muitos casos, as novas estirpes de gripe aparecem quando um vírus já existente se propaga para o ser humano a partir de outra [[espécie]] animal, ou quando uma estirpe humana recolhe novos [[gene]]s de um vírus que só infeta aves ou [[suíno]]s. Uma estirpe aviária denominada [[H5N1]] levantou algumas preocupações em relação a uma nova pandemia de gripe em finais da década de 1990, mas não chegou a evoluir para uma forma de fácil contágio entre o ser humano.<ref>{{cite web |title=Avian influenza ("bird flu") fact sheet |url=http://www.who.int/mediacentre/factsheets/avian_influenza/en/ |date=Fevereiro de 2006 |publisher=WHO |accessdate=20 de outubro de 2006}}</ref> Em abril de 2009 [[Pandemia de gripe A de 2009|ocorreu uma pandemia]] de uma nova estirpe que combinava genes da gripe humana, aviária e suina, denominada [[Influenza A subtipo H1N1|H1N1]] ou [[gripe suína]].<ref>{{Citar web |autor=Organização Mundial de Saúde |título=World now at the start of 2009 influenza pandemic |url=http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2009/h1n1_pandemic_phase6_20090611/en/index.html |acessodata=9 de março de 2014}}</ref>


== Sinais e sintomas ==
[[Vacinação|Vacinações]] são geralmente dadas às pessoas em [[País desenvolvido|países desenvolvidos]] com um maior risco de contrair a doença<ref name=WHOvaccines>[http://www.who.int/wer/2005/wer8033.pdf WHO position paper: influenza vaccines] ''WHO weekly Epidemiological Record'' 19 August 2005, vol. 80, 33, pp. 277–288.</ref> e às [[Avicultura|aves de criação]].<ref>{{cite journal |last=Villegas |first=P |title=Viral diseases of the respiratory system |journal=Poult Sci |volume=77 |issue=8 |pages=1143–5 |year=1998 |pmid=9706079}}</ref> a vacina humana mais comum é a chamada [[Vacina contra a gripe|vacina trivalente]] que contem material purificado e inativo de três variedades do vírus. Tipicamente, esta vacina inclui material de subtipos da variedade A e uma da B.<ref>{{cite journal |last=Horwood |first=F |coauthors=Macfarlane J |title=Pneumococcal and influenza vaccination: current situation and future prospects |url= http://thorax.bmj.com/cgi/reprint/57/suppl_2/ii24.pdf |journal=Thorax |volume=57 Suppl 2 |issue=|pages=II24–II30 |year=|pmid=12364707|format=PDF}}</ref> A vacina formulada para um ano pode ser ineficaz no ano seguinte, pois os vírus mudam rapidamente ao longo do tempo, e diferentes variedades se tornam dominantes. Medicamentos anti-virais podem ser utilizados para o tratamento, especialmente os com inibidores de neuramidase.<ref>Rocha, Juliana. [http://www.invivo.fiocruz.br/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=751&sid=8 Atchin! É gripe?]. Invivo. Fiocruz.</ref>
{| class="wikitable" style="float:right; text-align:center; width:40%;"
|+ Sintomas de maior [[Sensibilidade (epidemiologia)|sensibilidade]] no diagnóstico de gripe<ref name="pmid15728170"/>
! Sintoma: !! [[Sensibilidade (epidemiologia)|sensibilidade]] !! [[Sensibilidade (epidemiologia)|especificidade]]
|-
! Febre
|68–86% ||25–73%
|-
! Tosse
|84–98% || 7–29%
|-
! Congestão nasal
|68–91% ||19–41%
|-
| colspan="3" style="text-align:left;"|
<small>
* Todas as três constatações, sobretudo a febre, foram menos sensíveis em pessoas com idade superior a 60 anos.
</small>
|}


[[File:Symptoms of influenza.svg|thumb|300px|Sintomas da gripe,<ref>{{Citar web |url=http://www.cdc.gov/flu/symptoms.htm |autor=Centers for Disease Control and Prevention |título=Influenza Symptoms |acessodata=28 de abril de 2009}}</ref> sendo febre e tosse os mais comuns.<ref name="pmid15728170"/>]]
== Etimologia ==
A palavra "gripe" foi tomada do [[Língua francesa|francês]] ''"grippe"'', equivalente a influenza, e é a denominação de uma enfermidade causada por um [[vírus]], que afeta o [[ser humano]], assim como alguns [[mamífero]]s e [[ave]]s, e se caracteriza por [[febre]], dor de garganta, debilidade, dores musculares, articulares e de cabeça. Ocasionalmente, pode complicar-se com [[pneumonia]].


Os sintomas de gripe podem ter início de forma súbita um ou dois dias após a infeção. Geralmente, os primeiros sintomas são calafrios ou uma sensação de frio, embora a febre seja também comum nesta fase, com tamperaturas entre os 38 e os 39ºC.<ref>{{cite journal |author=Suzuki E, Ichihara K, Johnson AM |title=Natural course of fever during influenza virus infection in children |journal=Clin Pediatr (Phila) |volume=46 |issue=1 |pages=76–9 |date=January 2007 |pmid=17164515 |doi=10.1177/0009922806289588}}</ref> Muitas pessoas sentem-se de tal forma doentes que se sentem compelidas a ficar de cama por vários dias, com dores ao longo de todo o corpo que se agravam nas costas e pernas.<ref name=Merck /> Os sintomas da gripe podem incluir:
Há várias hipóteses sobre a origem da [[palavra]], que se empregava em francês em começos do [[século XIV]] com o sentido de gancho ou também de garra. Na primeira metade do [[século XVII]], ''grippe'' era usada com o sentido de capricho, desejo repentino, como testemunha a obra de [[Corneille]]. Um século mais tarde já era usada com a denotação de catarro epidêmico, em uma extensão do sentido de capricho, provavelmente com base na ideia de que se trata de uma doença que se contrai de maneira brusca, como se fora uma veleidade caprichosa do destino.
* [[Febre]] e sensação extrema de frio (calafrios e tremores)
* [[Tosse]]
* [[Congestão nasal]]
* [[Rinorreia]]
* [[Mialgia|Dores musculares]], principalmente nas articulações e na garganta
* [[Fadiga]]
* [[Cefaleia|Dores de cabeça]]
* Olhos irritados e [[Lágrima|lacrimejantes]]
* Vermelhidão nos olhos, boca, garganta e nariz
* [[Petéquia]]<ref name="pmid10476766">{{cite journal |author=Silva ME, Cherry JD, Wilton RJ, Ghafouri NM, Bruckner DA, Miller MJ |title=Acute fever and petechial rash associated with influenza A virus infection |journal=Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America |volume=29 |issue=2 |pages=453–4 |date=agosto de 1999 |pmid=10476766 |doi=10.1086/520240}}</ref>
* Em crianças, sintomas gastrointestinais como [[diarreia]] e [[Dor abdominal|dores abdominais]],<ref name=Richards/><ref>{{cite journal |author=Heikkinen T |title=Influenza in children |journal=Acta Paediatr. |volume=95 |issue=7 |pages=778–84 |date=Julho de 2006 |pmid=16801171 |doi=10.1080/08035250600612272}}</ref> podendo ser graves nos casos de gripe B.<ref>{{cite journal |author=Kerr AA, McQuillin J, Downham MA, Gardner PS |title=Gastric 'flu influenza B causing abdominal symptoms in children |journal=Lancet |volume=1 |issue=7902 |pages=291–5 |year=1975 |pmid=46444 |doi=10.1016/S0140-6736(75)91205-2}}</ref>


Nos primeiros estágios de infeção, pode ser difícil distinguir uma gripe de uma [[constipação]].<ref name=Eccles/> A gripe pode ser identificada pelo aparecimento súbito de febre elevada e fadiga acentuada. A gripe é uma mistura de sintomas de constipação e de [[pneumonia]], dores musculares, dores de cabeça e fadiga. Em adultos, a dirarreia normalmente não é um sintoma de gripe,<ref name="pmid15728170"/> embora tenha sido observada em alguns casos de [[gripe aviária]]<ref>{{cite journal |author=Hui DS |title=Review of clinical symptoms and spectrum in humans with influenza A/H5N1 infection |journal=Respirology |volume=13 Suppl 1 |issue=|pages=S10–3 |date=Março de 2008 |pmid=18366521 |doi=10.1111/j.1440-1843.2008.01247.x}}</ref> e possa ser um sintoma em crianças.<ref name=Richards>{{cite journal |author=Richards S |title=Flu blues |journal=Nurs Stand |volume=20 |issue=8 |pages=26–7 |year=2005 |pmid=16295596}}</ref> Os sintomas de maior fiabilidade para determinar um diagnóstico de gripe encontram-se na tabela à direita.<ref name="pmid15728170">{{cite journal |author=Call S, Vollenweider M, Hornung C, Simel D, McKinney W |title=Does this patient have influenza? |journal=JAMA |volume=293 |issue=8 |pages=987–97 |year=2005 |doi=10.1001/jama.293.8.987 |pmid=15728170}}</ref>
== História ==
{{Veja|Gripe espanhola}}


Uma vez que os [[Antiviral|antivirais]] só são eficazes no tratamento da gripe quando administrados na fase inicial, pode ser importante identificar os casos o mais cedo possível. Dos sintomas enumerados acima, as combinações de febre com tosse, dor de garganta e congestão nasal podem melhorar a precisão do diagnóstico.<ref name="pmid11088084">{{cite journal |author=Monto A, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J |title=Clinical signs and symptoms predicting influenza infection |journal=Arch Intern Med |volume=160 |issue=21 |pages=3243–7 |year=2000 |pmid=11088084 | doi=10.1001/archinte.160.21.3243 |url=http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/160/21/3243.pdf }}</ref> Dois estudos<ref name="pmif12361816">{{cite journal |author=Smith K, Roberts M |title=Cost-effectiveness of newer treatment strategies for influenza |journal=Am J Med |volume=113 |issue=4 |pages=300–7 |year=2002 |doi=10.1016/S0002-9343(02)01222-6 |pmid=12361816}}</ref><ref name="pimd12965940">{{cite journal |author=Rothberg M, Bellantonio S, Rose D |title=Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy |journal=Annals of Internal Medicine |volume=139 |issue=5 Pt 1 |pages=321–9 |date=2 de setembro de 2003|url=http://www.annals.org/content/139/5_Part_1/321.full.pdf |pmid=12965940 }}</ref> sugerem que durante surtos locais de gripe, a [[prevalência]] será superior a 70%,<ref name="pimd12965940"/> pelo que os pacientes com qualquer destas combinações de sintomas podem ser tratadas com [[inibidores de neuraminidase]], mesmo sem a realização de exames. Mesmo fora do contexto de um surto local, pode ser pertinente o tratamento de idosos durante a época de gripe quando a prevalência seja superior a 15%.<ref name="pimd12965940"/> Estão disponíveis testes de diagnóstico rápido para a gripe, com uma sensibilidade de 70-75% e especificidade de 90-95%, quando comparados com culturas virais. Estes testes podem ser particularmente úteis durante a época de gripe (prevalência=25%).<ref name="pimd12965940"/>
Os sintomas da gripe em seres humanos foram claramente descritos por [[Hipócrates]] aproximadamente 2400 anos atrás.<ref>{{cite journal |last =Martin |first=P |coauthors=Martin-Granel E |title=2,500-year evolution of the term epidemic |url= http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no06/05-1263.htm#cit |journal=Emerg Infect Dis |year=2006 |month=June |volume=12 |issue=6 |pmid=16707055}}</ref><ref>{{cite web |author=Hippocrates |coauthors=[[Francis Adams (translator)|Adams, Francis]] (transl.) |title=Of the Epidemics |url= http://classics.mit.edu/Hippocrates/epidemics.html |date= 400 BCE |accessdate=2006-10-18}}</ref> Desde então, o vírus causou numerosas pandemias. Dados históricos sobre a gripe são difíceis de serem interpretados porque os sintomas podem ser semelhantes aos de outras doenças, como [[difteria]], [[febre tifóide]], [[dengue]] ou [[tifo]]. O primeiro relato convincente de epidemia de gripe foi em 1580, que começou na Ásia e se espalhou pela Europa via África. Em [[História de Roma#O Renascimento em Roma|Roma]], mais de 8.000 pessoas morreram, e muitas cidades espanholas ficaram praticamente inabitadas. Pandemias continuaram esporadicamente ao longo dos séculos XVII e XVIII, sendo a pandemia de 1830–1833 particularmente vasta; infectou praticamente um quarto das pessoas expostas.<ref name=Potter>{{cite journal |author= Potter CW |title= A History of Influenza |journal= Journal of Applied Microbiology |year=2001
|month=October |volume=91 |issue= 4 |pages=572–579 |pmid=11576290 |url=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/120718156/HTMLSTART
| doi = 10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x}}</ref>


A gripe pode ocasionalmente causar [[pneumonia]] viral ou bacteriana.<ref name=New-England-Journal-Medicine-Hospitalized-H1N1-Patients-2009>{{Citar periódico |url=http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0906695#t=abstract |título=Hospitalized Patients with 2009 H1N1 Influenza in the United States |data=abril-junho de 2009 |periódico=New England Journal of Medicine |autor=Jain, Kamimoto, et al}}</ref> O sintoma mais assinalável é a dificuldade respiratória. Outro sinal de aliarme para a pneumonia bacteriana verifica-se quando uma criança, ou até um adulto, aparenta estar a melhorar e subitamente tem uma recidiva com febre elevada.<ref name=NYTimesDeniseGradySept2009>{{Citar web |url=http://www.nytimes.com/2009/09/04/health/research/04flu-001.html?_r=1 |título=Report Finds Swine Flu Has Killed 36 Children |autor=New York Times |data=3 de setembro de 2009}}</ref>
A pandemia mais famosa e letal foi a chamada [[gripe espanhola]] (tipo A, subtipo H1N1), que durou de 1918 a 1919. Antigas estimativas apontam para 40–50 milhões de pessoas,<ref name=Patterson1>{{cite journal |last =Patterson |first=KD |coauthors=Pyle GF |title=The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic |journal= Bull Hist Med. |year=1991 |month=Spring |volume=65 |issue=1 |pages=4–21 |pmid=2021692}}</ref> enquanto estimativas mais recentes indicam de 50 a 100 milhões de mortos no mundo inteiro.<ref name=Knobler>{{cite book |editor=Knobler S, Mack A, Mahmoud A, Lemon S |title=The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary (2005) |chapter=1: The Story of Influenza |pages=60–61 |chapterurl=http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/60.html |publisher=The National Academies Press |location=Washington, D.C.}}</ref> Esta pandemia foi descrita como "O maior holocausto médico da história" e pode ter matado tantas pessoas quanto a [[peste negra]].<ref name=Potter/> Esta grande mortalidade foi devido ao grande índice de infecção (acima de 50%) e da extrema gravidade dos sintomas, que suspeitavam ser causados pela
tempestade de citocinas.<ref name=Patterson1/> De fato, os sintomas em 1918 eram tão incomuns que a gripe foi inicialmente confundida em diagnósticos como [[dengue]], [[cólera]] ou tifóide. De acordo com alguns registros, "uma das mais graves complicações era a hemorragia das membranas mucosas, especialmente do nariz, estômago e intestino. Sangramentos dos ouvidos e [[Petéquia|hemorragias de petéquia]] na pele também ocorriam.<ref name=Knobler/> A maioria das mortes eram de [[pneumonia]] bacteriana, uma infecção secundária causada pela gripe, mas o vírus também matou diretamente por meio de graves [[hemorragia]]s e [[edema]]s no [[pulmão]].<ref name=Taubenberger>{{cite journal |last=Taubenberger |first=J |coauthors=Reid A, Janczewski T, Fanning T |title=Integrating historical, clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of the 1918 Spanish influenza virus |journal=Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci |volume=356 |issue=1416 |pages=1829–39 |year=2001 |month=Dec 29 |pmid=11779381 |url= http://www.journals.royalsoc.ac.uk/(3sud2455cjw1ut55yowx1d45)/app/home/contribution.asp?referrer=parent&backto=issue,3,22;journal,61,225;linkingpublicationresults,1:102022,1 |doi=10.1098/rstb.2001.1020}}</ref>


== Virologia ==
A pandemia de gripe espanhola foi verdadeiramente global e se espalhou até mesmo pelo [[Ártico]] e ilhas remotas do Pacífico. A gravidade inesperada da doença matou entre 2 e 20% dos infectados, muito alta comparada com as taxas de mortalidades das epidemias de gripe de cerca de 0.1%.<ref name=Knobler/><ref name=Taubenberger/> Outro grande diferencial desta pandemia foi a alta taxa de mortalidade de jovens adultos, com 99% de mortes causadas pela pandemia em pessoas abaixo dos 65 anos, e mais da metade entre jovens adultos entre 20 e 40 anos.<ref>{{cite journal |last=Simonsen |first=L |coauthors=Clarke M, Schonberger L, Arden N, Cox N, Fukuda K |title=Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution |journal=J Infect Dis |volume=178 |issue=1 |pages=53–60 |year=1998 |month=July |pmid=9652423}}</ref> Isto não é comum, pois a gripe normalmente causa mais mortes em crianças abaixo de 2 anos e idosos acima de 70. O total de mortos pela pandemia de 1918–1919 é desconhecido, mas estima-se que entre 2,5 e 5% da população mundial morreu em consequência da doença. Aproximadamente 25 milhões teriam morrido nas primeiras 25 semanas; para efeito de comparação, o [[HIV]] teria matado a mesma quantidade em seus primeiros 25 anos.<ref name=Knobler/>


=== Tipos de vírus ===
As pandemias de gripe posteriores não foram tão devastadoras. alguns exemplos de tais pandemias foram a de [[gripe asiática]] em 1957 (tipo A, variedade H2N2) e a [[gripe de Hong Kong]] de 1968 (tipo A, variedade H3N2), mas mesmo estas sendo menores, mataram milhões de pessoas. Com o advento dos [[antibiótico]]s, controlou-se as infecções secundárias o que pode ter ajudado a reduzir a mortalidade em relação à [[gripe espanhola]] de 1918.<ref name= Taubenberger/>
[[File:3D Influenza virus.png|thumb|Estrutura do [[virião]] do vírus da gripe. Podem ser observadas na superfície da partícula as [[proteína]]s [[hemaglutinina]] (HA) e [[neuraminidase]] (NA). Os [[ARN]] virais que constituem o [[genoma]] são representados por hélices no interior da partícula e encontram-se ligados a proteínas ribonucleares (RNP).]]


Os vírus da gripe são [[Classificação dos vírus|classificados]] como [[vírus ARN]] e correspondem a três dos cinco [[Género (biologia)|géneros]] da [[Família (biologia)|família]] dos [[Orthomyxoviridae|ortomixovírus]]:<ref name=Kawaoka>{{cite book |author=Kawaoka Y (editor) |title=Influenza Virology: Current Topics |publisher=Caister Academic Press |year=2006 |url=http://www.horizonpress.com/flu |isbn=978-1-904455-06-6}}</ref>
<center>
* ''[[Influenzavirus A]]''
{|class="wikitable" style="text-align:center"
* ''[[Influenzavirus B]]''
|+ '''Pandemias de gripe'''<ref name=Potter/><ref name=Hilleman>{{cite journal |last=Hilleman |first=M |title=Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control |journal=Vaccine |volume=20 |issue=25–26 |pages=3068–87 |year=2002 |month=Aug 19 |pmid=12163258 |doi=10.1016/S0264-410X(02)00254-2}}</ref>
* ''[[Influenzavirus C]]''
! Nome da pandemia !! Data !! Mortes !! Subtipo envolvido !! Índice de gravidade pandêmica
|-
! [[Gripe russa]]
|1889–1890 ||1 milhão ||possivelmente H2N2 ||?
|-
! [[Gripe espanhola]]
|1918–1920 ||40 a 100 milhões ||H1N1 ||5
|-
! [[Gripe asiática]]
|1957–1958 ||1 a 1,5 milhões ||H2N2 ||2
|-
! [[Gripe de Hong Kong]]
|1968–1969 ||0,75 a 1 milhão ||H3N2 ||2
|-
! [[Gripe suina]]
|2009-2010 ||10 Mil a 25 Mil||H1N1 ||6
|}
</center>


Estes vírus são apenas vagamente aparentados com os [[Parainfluenza|vírus paragripais]], os quais são vírus ARN pertencentes à família dos [[Paramyxoviridae|paramoxivírus]] e uma das causas mais comuns de infeções respiratórias em crianças,<ref>{{cite journal |author=Vainionpää R, Hyypiä T|title=Biology of parainfluenza viruses |journal=Clin. Microbiol. Rev. |volume=7 |issue=2 |pages=265–75 |date=Abril de 1994 |pmid=8055470|pmc=358320 |doi=10.1128/CMR.7.2.265}}</ref> embora possam também provocar doenças semelhantes à gripe em adultos.<ref>{{cite journal |author=Hall CB |title=Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus |journal=N. Engl. J. Med. |volume=344|issue=25 |pages=1917–28 |date=Junho de 2001 |pmid=11419430 |doi=10.1056/NEJM200106213442507}}</ref>
A família de vírus [[Orthomyxoviridae]], causadora da gripe, foi primeiro descoberta em [[porco]]s por [[Richard Shope]] em 1931.<ref>{{cite journal |last =Shimizu |first=K |title= History of influenza epidemics and discovery of influenza virus |journal=Nippon Rinsho |year= 1997 |month=October |volume=55 |issue=10|pages=2505–201 |pmid=9360364}}</ref> Esta descoberta foi seguida pelo isolamento do vírus em humanos por um grupo liderado por [[Patrick Laidlaw]] no [[Medical Research Council (UK)|Medical Research Council]] do [[Reino Unido]] em 1933.<ref>{{cite journal |last =Smith |first=W |coauthors=Andrewes CH, Laidlaw PP |title=A virus obtained from influenza patients |journal=Lancet |year=1933 |volume=2 |pages=66–68 |doi=10.1016/S0140-6736(00)78541-2}}</ref> Entretanto, só após [[Wendell Stanley]] cristalizar o [[tobacco mosaic virus]] em 1935 que foi descoberta a natureza não celular dos vírus.


==== Influenzavirus A ====
O primeiro passo significante para a prevenção da gripe foi o desenvolvimento de uma vacina feita com vírus mortos por [[Thomas Francis, Jr.]] em [[1944]]. Esta pesquisa foi baseada em um trabalho de [[Frank Macfarlane Burnet]], que mostrou que o vírus se tornava inativo quando cultivado em ovos de galinha.<ref name="Nobel">[http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1960/burnet-bio.html Sir Frank Macfarlane Burnet: Biography] The Nobel Foundation. Accessed 22 Oct 06</ref> A aplicação desta observação de Francis permitiu seu grupo de pesquisadores da [[Universidade de Michigan]] a desenvolver a primeira [[vacina contra a gripe]], com o apoio do [[Exército dos Estados Unidos]].<ref>{{cite journal |last=Kendall |first=H |title=Vaccine Innovation: Lessons from World War II |url= http://docstore.ingenta.com/cgi-bin/ds_deliver/1/u/d/ISIS/32620254.1/pal/jphp/2006/00000027/00000001/art00005/FB2494BF0313967611615398189A7A906334373166.pdf? |journal=Journal of Public Health Policy |volume=27 |issue=1 |pages=38–57 |year=2006 |doi=10.1057/palgrave.jphp.3200064}}</ref> O Exército americano estava profundamente envolvido nesta pesquisa devido a sua experiência com a gripe na [[Primeira Guerra Mundial]], quando milhares de tropas morreram por causa do vírus em questão de meses.<ref name= Knobler/>
Este género tem apenas uma espécie, o ''[[Influenzavirus A]]''. As aves auqáticas selvagens são o hospedeiro natural de uma grande diversidade de vírus de gripe A. Ocasionalmente, estes vírus são transmitidos para outras espécies e podem dar origem a surtos devastadores em aves de criação ou desencadear [[pandemia]]s de gripe humana.<ref name=sobrino6>{{cite book |chapterurl=http://www.horizonpress.com/avir|author=Klenk|year=2008|chapter=Avian Influenza: Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range|title=Animal Viruses: Molecular Biology|publisher=Caister Academic Press|isbn=978-1-904455-22-6 |display-authors=1}}</ref> Os vírus do tipo A correspondem aos patógenos mais virulentos entre os três tipos de vírus da gripe e estão na origem das formas mais graves da doença. Os vírus da gripe A podem ser divididos em diferentes [[serotipos]] em função da resposta dos [[anticorpo]]s a estes vírus.<ref name=hay/> Os serotipos confirmados em seres humanos, ordenados pelo número de mortes em pandemias, são:
* [[H1N1]], que provocou a [[Gripe de 1918|gripe espanhola]] em 1918 e a [[Pandemia de gripe A de 2009|gripe suína]] em 2009
* [[H2N2]], que provocou a [[Gripe Asiática]] de 1957
* [[H3N2]], que provocou a [[gripe de Hong Kong]] em 1968
* [[H5N1]], que provocou a [[Gripe aviária|gripe das aves]] em 2004
* [[H7N7]], que apresenta elevado potencial [[Zoonose|zoonótico]]<ref>{{cite journal | last1 = Fouchier | first1 = RAM | last2 = Schneeberger | first2 = PM | last3 = Rozendaal | first3 = FW | last4 = Broekman | first4 = JM | last5 = Kemink | first5 = SA | last6 = Munster | first6 = V | last7 = Kuiken | first7 = T | last8 = Rimmelzwaan | first8 = GF | last9 = Schutten | first9 = M | title=Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome | url=http://www.pnas.org/content/101/5/1356.full.pdf | journal=[[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|Proceedings of the National Academy of Sciences]] | volume=101 | issue=5 | pages=1356–61 | year=2004 | pmid=14745020 | doi=10.1073/pnas.0308352100 | pmc=337057 |bibcode = 2004PNAS..101.1356F }}</ref>
* [[H1N2]], endémico em seres humanos, porcos e aves
* [[H9N2]]
* [[H7N2]]
* [[H7N3]]
* [[H10N7]]
* [[H7N9]]


==== Influenzavirus B ====
== Ocorrência e Transmissão ==
[[Ficheiro:Influenza virus research.jpg|thumb|[[Cientista]] realizando pesquisa sobre o [[vírus]] influenza em condições de alta segurança biológica.]]
[[File:Influenza nomenclature.svg|thumb|[[Comité Internacional de Taxonomia de Vírus|Nomenclatura]] de um vírus de gripe.]]
Este género tem também apenas uma espécie, o ''[[Influenzavirus B]]'', o qual infeta quase exclusivamente seres humanos e é menos comum do que o vírus da gripe A.<ref name=hay>{{cite journal |last=Hay |first=A|coauthors=Gregory V, Douglas A, Lin Y |title=The evolution of human influenza viruses |journal=Philosophical Transactions of the Royal Society B|volume=356 |issue=1416 |pages=1861–70 |date=29 de dezembro de 2001 |pmid=11779385 |doi=10.1098/rstb.2001.0999 |pmc=1088562}}</ref> Os outros únicos animais que se sabe serem suscetíveis à infeção de gripe B são as [[Pinípedes|focas]]<ref>{{cite journal |last=Osterhaus |first=A |coauthors=Rimmelzwaan G, Martina B, Bestebroer T, Fouchier R |title=Influenza B virus in seals|journal=Science |volume=288 |issue=5468 |pages=1051–3 |year=2000 |pmid=10807575 |doi=10.1126/science.288.5468.1051|bibcode = 2000Sci...288.1051O }}</ref> e os [[Furão|furões]].<ref>{{cite journal |author=Jakeman KJ, Tisdale M, Russell S, Leone A, Sweet C |title=Efficacy of 2'-deoxy-2'-fluororibosides against influenza A and B viruses in ferrets |journal=Antimicrob. Agents Chemother. |volume=38 |issue=8 |pages=1864–7 |date=agosto de 1994 |pmid=7986023 |pmc=284652 |doi=10.1128/aac.38.8.1864}}</ref> Este tipo de vírus sofre mutação a um ritmo duas a três vezes mais lento do que a gripe A,<ref>{{cite journal |last=Nobusawa |first=E |coauthors=Sato K |title=Comparison of the mutation rates of human influenza A and B viruses |journal=J Virol |volume=80 |issue=7 |pages=3675–8 |date=abril de 2006 |pmid=16537638|doi=10.1128/JVI.80.7.3675-3678.2006 |pmc=1440390}}</ref> pelo que é menos diversificado em termos genéticos, existindo apenas um serotipo de gripe B.<ref name=hay/> Como consequência desta falta de diversidade antigénica, é possível adquirir um determinado grau de [[imunidade]] à gripe B durante os primeiros anos de vida. No entanto, o vírus da gripe B ainda sofre mutação suficiente para que não seja possível obter imunidade para a vida.<ref name=webster>{{cite journal|first=Webster |last=R |coauthors=Bean W, Gorman O, Chambers T, Kawaoka Y |title=Evolution and ecology of influenza A viruses |pmc=372859|journal=Microbiol Rev |volume=56 |issue=1 |pages=152–79 |year=1992 |pmid=1579108}}</ref> Devido ao reduzido ritmo de alterações antigénicas e à sua limitada gama de hospediros, não ocorrem pandemias de gripe B.<ref name=Zambon>{{cite journal |last=Zambon |first=M |title=Epidemiology and pathogenesis of influenza |journal=J Antimicrob Chemother |volume=44 Suppl B |issue=90002|pages=3–9 |date=novembro de 1999 |pmid=10877456 |url=http://jac.oxfordjournals.org/content/44/suppl_2/3.full.pdf |doi=10.1093/jac/44.suppl_2.3}}</ref>


==== Influenzavirus C ====
A gripe ocorre, mais frequentemente, nos meses de Inverno e, habitualmente, o pico surge entre Dezembro e Março no hemisfério norte. Só atinge o hemisfério sul meio ano mais tarde, na época fria local.
Este género tem também apenas uma espécie, o ''[[Influenzavirus C]]'', o qual infeta seres humanos, cães e porcos, provocando por vezes formas graves da doença e epidemias locais.<ref name="Matsuzaki">{{cite journal |last=Matsuzaki |first=Y |coauthors=Sugawara K, Mizuta K, Tsuchiya E, Muraki Y, Hongo S, Suzuki H, Nakamura K |title=Antigenic and genetic characterization of influenza C viruses which caused two outbreaks in Yamagata City, Japan, in 1996 and 1998 |pmc=153379 |journal=J Clin Microbiol |volume=40 |issue=2 |pages=422–9 |year=2002 |pmid=11825952|doi=10.1128/JCM.40.2.422-429.2002}}</ref><ref name=Taubenberger2008/> No entanto, a gripe C é menos comum do que os outros tipos e geralmente provoca apenas casos moderados em crianças.<ref>{{cite journal |last=Matsuzaki |first=Y |coauthors=Katsushima N, Nagai Y, Shoji M, Itagaki T, Sakamoto M, Kitaoka S, Mizuta K, Nishimura H |title=Clinical features of influenza C virus infection in children |journal=J Infect Dis|volume=193 |issue=9 |pages=1229–35 |date=maio de 2006|pmid=16586359 |doi=10.1086/502973}}</ref><ref name="Katagiri">{{cite journal|last=Katagiri |first=S |coauthors=Ohizumi A, Homma M |title=An outbreak of type C influenza in a children's home |journal=J Infect Dis|volume=148 |issue=1 |pages=51–6 |date=Julho de 1983 |pmid=6309999 |doi=10.1093/infdis/148.1.51}}</ref>


=== Estrutura, propriedades e nomenclatura dos subtipos ===
Admite-se, no entanto, a existência de casos esporádicos de gripe ao longo de todo o ano. Os casos de gripe que aparecem isolados fora do Inverno passam habitualmente sem diagnóstico.


As estruturas dos ''influenzavirus'' A, B e C são muito semelhantes entre si. A partícula viral mede 80-120 [[nanómetro]]s de [[diâmetro]] e é aproximadamente [[Esfera|esférica]], embora possam também ocorrer formas filamentosas.<ref>{{cite web|author=International Committee on Taxonomy of Viruses |title=The Universal Virus Database, version 4: Influenza A|url=http://ictvdb.bio-mirror.cn/ICTVdB/00.046.0.01.001.htm}}</ref><ref name=Lamb>{{cite journal|author=Lamb RA, Choppin PW |title=The gene structure and replication of influenza virus |journal=Annu. Rev. Biochem. |volume=52|issue=|pages=467–506 |year=1983 |pmid=6351727 |doi=10.1146/annurev.bi.52.070183.002343}}</ref> Estas formas filamentosas são mais comuns no vírus da gripe C, o qual pode formar, na superfície das células infetadas, estruturas semelhantes a cordas até 500 [[Micrómetro (unidade de medida)|micrómetros]] de comprimento.<ref name=Bouvier/> No entanto, apesar destas diferenças na forma, as partículas virais de todos os vírus da gripe apresentam composição semelhante.<ref name=Bouvier/> Os vírus são constituídos por um [[envelope viral]] que contém dois tipos de [[glicoproteína]]s que envolvem um núcleo central. Este núcleo contém o [[genoma]] [[ARN]] viral e outras proteínas virais que envolvem e protegem o ARN. O ARN é geralmente de filamento único, embora em casos especiais possa ser duplo.<ref name=Lamb/> Ao contrário da generalidade dos vírus, o seu genoma não é um elemento único de [[ácido nucleico]]; em vez disso, contém sete ou oito segmentos de ARN de [[senso negativo]], cada um dos quais com um ou dois [[gene]]s que codificam uma [[proteína]] diferente.<ref name=Bouvier/> Por exemplo, o genoma da gripe A contém 11 genes em oito segmentos de ARN, os quais codificam 11 proteínas: [[hemaglutinina]] (HA), [[neuraminidase]] (NA), [[nucleoproteína]] (NP), e as proteínas M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB1-F2 e PB2.<ref name=Ghedin>{{cite journal |last=Ghedin |first=E | last2 = Sengamalay | first2 = NA | last3 = Shumway | first3 = M | last4 = Zaborsky | first4 = J | last5 = Feldblyum | first5 = T | last6 = Subbu | first6 = V | last7 = Spiro | first7 = DJ | last8 = Sitz | first8 = J | last9 = Koo | first9 = H |title=Large-scale sequencing of human influenza reveals the dynamic nature of viral genome evolution |journal=[[Nature (journal)|Nature]] |volume=437 |issue=7062 |pages=1162–6 |date=outubro de 2005 |pmid=16208317|doi=10.1038/nature04239 | bibcode=2005Natur.437.1162G}}</ref>
Quando a temperatura é baixa e na ausência de [[radiação ultravioleta]] o vírus sobrevive o tempo suficiente para poder ser transmitido de uma pessoa infectada para uma pessoa saudável.


A hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA) são as duas proteínas de grande dimensão no exterior das partículas virais. A HA é uma [[lectina]] mediadora da ligação do vírus às células-alvo e a entrada do genoma viral nessas células. A NA participa na libertação de vírus a partir das células infetadas.<ref>{{cite journal |last=Suzuki |first=Y|title=Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/28/3/399/_pdf |journal=Biol Pharm Bull |volume=28 |issue=3 |pages=399–408 |year=2005|pmid=15744059 |doi=10.1248/bpb.28.399}}</ref> Desta forma, estas proteínas são alvos para [[Antiviral|fármacos antivirais]].<ref>{{cite journal|last=Wilson |first=J |coauthors=von Itzstein M |title=Recent strategies in the search for new anti-influenza therapies |journal=Curr Drug Targets |volume=4 |issue=5 |pages=389–408 |date=Julho de 2003 |pmid=12816348 |doi=10.2174/1389450033491019}}</ref> Para além disso, são [[antígeno]]s para os quais é possível produzir [[anticorpo]]s. Os vírus da gripe A são classificados em subtipos de acordo com a resposta dos anticorpos à HA e à NA. Os diferentes tipos de HA e NA determinam a distinção "H" e "N" na denominação; por exemplo, "H5N1".<ref name=Hilleman/> São conhecidos 16 subtipos H e 9 subtipos N, ambora apenas os subtipos H1, H2 e H3, e os N1 e N2 sejam comuns em seres humanos.<ref name=Lynch>{{cite journal|author=Lynch JP, Walsh EE |title=Influenza: evolving strategies in treatment and prevention |journal=Semin Respir Crit Care Med |volume=28|issue=2 |pages=144–58 |date=abril de 2007 |pmid=17458769 |doi=10.1055/s-2007-976487}}</ref>
Outro factor facilitador da transmissão do vírus é o agrupamento de pessoas em recintos fechados (escolas, lares, meios colectivos de transporte, discoteca).


=== Replicação ===
A gripe apresenta uma elevada [[taxa de transmissão]]. Transmite-se por partículas da saliva de uma pessoa infectada, expelidas sobretudo através da respiração, da fala, da tosse e dos [[espirro]]s.
[[File:Virus Replication large.svg|thumb|Invasão e replicação do vírus da gripe na célula do hospedeiro. Os estágios deste processo são discutidos no texto.]]


Os vírus só são capazes de se replicar em células vivas.<ref>{{cite journal |author=Smith AE, Helenius A |title=How viruses enter animal cells|journal=Science |volume=304 |issue=5668 |pages=237–42 |date=abril de 2004 |pmid=15073366 |doi=10.1126/science.1094823|bibcode = 2004Sci...304..237S }}</ref> A infeção e replicação da gripe é um processo que decorre ao longo de vários estágios. Para ter início, o vírus tem que se ligar e entrar na célula, para então transmitir o seu genoma para um local onde possa produzir novas cópias de proteínas virais e ARN, juntar estes componentes em novas partículas virais e, por último, abandonar a célula hospedeira.<ref name=Bouvier>{{cite journal |author=Bouvier NM, [[Peter Palese|Palese P]] |title=The biology of influenza viruses|journal=Vaccine |volume=26 Suppl 4 |pages=D49–53 |date=setembro de 2008 |pmid=19230160 |doi=10.1016/j.vaccine.2008.07.039|pmc=3074182}}</ref>
== Período de incubação e de contágio ==
A gripe apresenta um curto [[período de incubação]], o qual é, em média, de 2 dias com intervalo de 4 dias.


Os vírus da gripe ligam-se, através da [[hemaglutinina]], aos açúcares de [[ácido siálico]] na superfície de [[Epitélio|células epiteliais]], geralmente no nariz, garganta ou [[Pulmão|pulmões]] dos mamíferos ou no [[intestino]] das aves (estágio 1 na imagem).<ref name=Wagner>{{cite journal|last=Wagner |first=R |coauthors=Matrosovich M, Klenk H |title=Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections |journal=Rev Med Virol |volume=12 |issue=3 |pages=159–66 |date=Maio-Junho de 2002|pmid=11987141 |doi=10.1002/rmv.352}}</ref> Após a hemaglutinina ser [[Proteólise|degradada]] por uma [[protease]], a célula importa o vírus através de [[endocitose]].<ref name=Steinhauer>{{cite journal |author=Steinhauer DA |title=Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of influenza virus|journal=Virology |volume=258 |issue=1 |pages=1–20 |date=Maio de 1999 |pmid=10329563 |doi=10.1006/viro.1999.9716}}</ref> Ainda não são conhecidos todos os detalhes do processo intracelular. Sabe-se que os [[Virião|viriões]] convergem para o centro do [[microtúbulo]], interagem com os [[endossoma]]s ácidos e, finalmente, penetram nos endossomas-alvo para libertar o genoma.<ref name=Liu2011>{{Citar periódico |autor=Liu SL, Zhang ZL, Tian ZQ, Zhao HS, Liu H, Sun EZ, Xiao GF, Zhang W, Wang HZ, Pang DW |ano=2012 |título=Effectively and efficiently dissecting the infection of influenza virus by quantum dot-based single-particle tracking. |url=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/nn2031353 |número=6 |volume=1 |páginas=141-150 |doi=10.1021/nn2031353}}</ref>
O [[período de contágio]] inicia-se 1 a 2 dias e dura até 5 dias após o início dos sintomas, tendo o seu auge nos segundo e terceiro dias após a formação do catarro nos pulmões.


Uma vez no interior da célula, as condições de acidez no endossoma provocam dois eventos. Em primeiro, uma parte da hemaglutitina realiza a fusão do envelope viral com a membrana do [[vacúolo]]; em seguida, o [[canal iónico]] M2 permite que os [[Protão|protões]] se movimentem através do envelope viral e acidifiquem o núcleo do vírus, o que faz com que o núcleo se desintegre, libertando assim o ARN viral e as proteínas.<ref name=Bouvier/> As [[molécula]]s de ARN viral, proteínas acessórias e a [[RNA polimerase RNA-dependente|ARN polimerase ARN-dependente]] são então libertadas para o [[citoplasma]] (estágio 2).<ref>{{cite journal |last=Lakadamyali |first=M |coauthors=Rust M, Babcock H, Zhuang X |title=Visualizing infection of individual influenza viruses|journal=Proc Natl Acad Sci USA |volume=100 |issue=16 |pages=9280–5 |date=5 de agosto de 2003 |pmid=12883000 |doi=10.1073/pnas.0832269100|pmc=170909|bibcode = 2003PNAS..100.9280L }}</ref>
A doença diminui em até 95% a imunidade de um ser humano saudável, dando margem para a infecção por vírus parentes da gripe comum, como o da gripe suína. Caso uma pessoa portadora do vírus comum seja contaminada com o vírus da gripe suína, as chances de recuperação diminuem 79% em relação a uma pessoa sem o vírus, ocasionando o agravamento dos sintomas e levando a óbito em alguns casos.


Estas proteínas nucleares e o ARN viral foram um [[complexo proteico|complexo]] que é transportado para o [[núcleo celular]], no qual a ARN polimerase ARN-dependente transcreve o ARN viral complementar de senso positivo (estágios 3a e 3b).<ref>{{cite journal |last=Cros |first=J |coauthors=Palese P|title=Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza, Thogoto and Borna disease viruses |journal=Virus Res|volume=95 |issue=1–2 |pages=3–12 |date=setembro de 2003 |pmid=12921991 |doi=10.1016/S0168-1702(03)00159-X}}</ref> O ARN viral é então ou exportado para o citoplasma e [[Tradução (genética)|traduzido]] (estágio 4), ou permanece no núcleo. As proteínas virais recém-sintetizadas são então segregadas pelo [[complexo de Golgi]] para a superfície da célula (estágio 5b) ou transportadas de volta para o núcelo para ligarem o ARN viral e formar novas partículas de genoma viral (estágio 5a). As restantes proteínas virais exercem diversas ações na célula do hospediro, entre elas a degradação do [[ARNm]] celular, o uso dos [[nucleótido]]s libertados para a síntese de ARNv e a inibição da tradução de ARNm da célula do hospedeiro.<ref>{{cite journal |last=Kash |first=J |coauthors=Goodman A, Korth M, Katze M |title=Hijacking of the host-cell response and translational control during influenza virus infection |journal=Virus Res |volume=119 |issue=1 |pages=111–20 |date=Julho de 2006|pmid=16630668 |doi=10.1016/j.virusres.2005.10.013}}</ref>
== Sintomas e diagnóstico ==
Em humanos, os efeitos da gripe são muito mais severos e duram muito mais que os do [[resfriado]]. A recuperação leva de uma a duas semanas. Entretanto, a gripe pode matar, especialmente pessoas fracas, idosas ou com doenças crônicas <ref name=Hilleman/> por piorar problemas de saúde crônicos. Pessoas com [[enfisema]], [[bronquite]] crônica ou asma pode sofrer dificuldade de respiração enquanto gripados, e além disso, a gripe pode piorar casos de [[aterosclerose coronariana]] ou [[insuficiência cardíaca]].<ref>Angelo SJ, Marshall PS, Chrissoheris MP, Chaves AM. "Clinical characteristics associated with poor outcome in patients acutely infected with Influenza A." ''Conn Med.'' 2004 Apr;68(4):199–205. PMID 15095826</ref> [[Tabagismo]] é um outro fator de risco associado com sérias complicações e aumento de mortalidade por gripe.<ref>{{cite journal |author=Murin S, Bilello K |title=Respiratory tract infections: another reason not to smoke |journal=Cleve Clin J Med |volume=72 |issue=10 |pages=916–20 |year=2005 |pmid=16231688}}</ref>


Os ARN virais de senso negativo que formam os genomas de vírus futuros, ARN polimerase ARN-dependente, e outras proteínas virais são montados na forma de um virião. As moléculas de hemaglutinina e neuraminidase agrupam-se numa protuberância da membrana celular. O ARN viral e as proteínas do [[cápside|núcleo viral]] abandonam o núcleo e penetram nesta protuberância (estágio 6). Os vírus amadurecidos abandonam a célula numa esfera composta por [[bicapa lipídica|membrana fosfolípida]] do hospedeiro, adquirindo hemaglutinina e neuraminidase (estágio 7)..<ref>{{cite journal |last=Nayak|first=D |coauthors=Hui E, Barman S |title=Assembly and budding of influenza virus |journal=Virus Res |volume=106 |issue=2 |pages=147–65|date=dezembro de 2004 |pmid=15567494 |doi=10.1016/j.virusres.2004.08.012}}</ref> Tal como no início do processo, os vírus aderem à célula através da hemaglutinina. Os vírus amadurecidos separam-se assim que a sua neuraminidase separa os resíduos de ácido siálico da célula do hospedieiro.<ref name=Wagner/>
=== Sintomas ===
Os sintomas podem começar repentinamente, um ou dois dias após a infecção. Geralmente os primeiros sintomas são calafrios, mas febre também é comum no início da infecção, com temperaturas corporais acima de 39&nbsp;°C (aproximadamente 103&nbsp;°F). Muitos ficam tão doentes que são confinados na cama por vários dias, com dores por todo o corpo, que são piores nas costas e pernas.<ref name=Merck /> Sintomas de gripe podem incluir


Devido à ausência de [[enzima]]s com mecanismos de verificação (''proofreading''), a ARN polimerase ARN-dependente que copia o genoma viral comete um erro a cerca de cada dez mil nucleótidos, o que corresponde ao comprimento aproximado do ARN viral da gripe. Desta forma, a maioria dos vírus de gripe que são fabricados são mutantes, o que causa [[deriva antigénica]], uma pequena alteração nos antígenos da superfície viral ao longo do tempo.<ref>{{cite journal |last=Drake |first=J |title=Rates of spontaneous mutation among RNA viruses |journal=Proc Natl Acad Sci USA|volume=90 |issue=9 |pages=4171–5 |date=Maio de 1993|pmid=8387212 |doi=10.1073/pnas.90.9.4171 |pmc=46468|bibcode = 1993PNAS...90.4171D }}</ref> A separação do genoma em oito segmentos distintos de ARN viral permite a mistura ou reagrupamento dos ARN virais, no caso de uma célula ser infectada por mais de um tipo de vírus. A rápida alteração de genética viral resultante provoca [[recombinação antigénica|recombinações genéticas]], que são alterações súbitas de um antígeno para outro. São estas alterações súbitas e significativas que permitem aos vírus infetar novas espécies de hospedeiros ao mesmo tempo que rapidamente ultrapassam qualquer imunidade. Isto é uma das principais causas da existência de pandemias.<ref name=Hilleman/>
:* Dores no corpo, especialmente articulações e garganta
:* [[Tosse]] e [[espirro]]s
:* Sensação de frio e [[febre]]
:* [[Fadiga]]
:* [[Cefaleia]] (dor de cabeça)
:* Irritação nos olhos
:* Congestão nasal
:* Olhos, pele (especialmente a face), boca, garganta e nariz avermelhados
:* Dor abdominal (em crianças com gripe tipo B)<ref>{{cite journal |author=Kerr AA, McQuillin J, Downham MA, [[Gardner]] PS |title=Gastric 'flu influenza B causing abdominal symptons in children |journal=Lancet |volume=1 |issue=7902 |pages=291–5 |year=1975 |pmid=46444 |doi=10.1016/S0140-6736(75)91205-2}}</ref>


== Complicações ==
== Mecanismo ==
Habitualmente benigna, a gripe pode ser grave, principalmente para as pessoas idosas ou debilitadas por doenças crónicas. As complicações surgem mais frequentemente em pessoas com doença cárdio-pulmonar preexistente e na [[gravidez]]. No caso da gravidez, pode inclusivamente haver repercussões no bebê.


=== Transmissão ===
A idade é um factor adicional no aumento das complicações, em particular se o idoso é portador de doença respiratória. As pessoas com 65 ou mais anos apresentam taxas de hospitalização e de mortalidade por [[pneumonia]] e gripe superiores às da população em geral.
[[Imagem:EM of influenza virus.jpg|thumb|[[Microscópio eletrônico de transmissão|MET]] do vírus da gripe, aumentada cerca de {{formatnum:100000}} vezes.]]
Uma pessoa contaminada com o vírus da gripe torna-se contagiosa para outra pessoa no dia anterior ao aparecimento dos primeiros sintomas, e permanece contagiosa por mais cinco a seis dias. Os dias de maior risco de contágio são o segundo e terceiro dias posteriores à infeção.<ref name=Carrat>{{cite journal |author=Carrat F, Luong J, Lao H, Sallé A, Lajaunie C, Wackernagel H |title=A 'small-world-like' model for comparing interventions aimed at preventing and controlling influenza pandemics |pmc=1626479 |journal=BMC Med |volume=4 |issue=|page=26 |year=2006|pmid=17059593 |doi=10.1186/1741-7015-4-26}}</ref> A quantidade de vírus libertado aparenta estar relacionada com a temperatura da febre; quanto mais alta a temperatura, maior quantidade de vírus é libertada.<ref>{{cite web|publisher=Centers for Disease Control and Prevention|title = CDC H1N1 Flu : Updated Interim Recommendations for the Use of Antiviral Medications in the Treatment and Prevention of Influenza for the 2009–2010 Season|url=http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm}}</ref> As crianças são muito mais infecciosas do que os adultos e libertam o vírus até duas semanas após serem infetadas.<ref name=Carrat/><ref>{{cite journal |author=Mitamura K, Sugaya N |title=Diagnosis and Treatment of influenza—clinical investigation on viral shedding in children with influenza |journal=Uirusu |volume=56 |issue=1 |pages=109–16 |year=2006 |pmid=17038819 |doi=10.2222/jsv.56.109}}</ref>


A gripe pode ser propagada através de três principais vias de transmissão:<ref name=Weber>{{cite journal |author=Weber TP, Stilianakis NI |title=Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of transmission: a critical review |journal=J. Infect. |volume=57 |issue=5 |pages=361–73 |date=novembro de 2008 |pmid=18848358 |doi=10.1016/j.jinf.2008.08.013}}</ref><ref>{{cite journal |author=Hall CB |title=The spread of influenza and other respiratory viruses: complexities and conjectures |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=45 |issue=3 |pages=353–9 |date=August 2007 |pmid=17599315 |doi=10.1086/519433 |url=http://cid.oxfordjournals.org/content/45/3/353.full.pdf }}</ref> por transmissão direta (quando um indivíduo infetado liberta muco diretamente para os olhos, nariz ou boca de outra pessoa); por via aérea (quando um indivíduo inala as partículas produzidas pela tosse ou espirro de outro); e através da transmissão entre mãos e olhos, mãos e nariz ou mãos e boca, não só através de superfícies contaminadas como por contacto pessoal direto, como um aperto de mão. A importância relativa entre estas três vias de transmissão não foi ainda determinada.<ref name=Brankston>{{cite journal |author=Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C, Gardam M |title=Transmission of influenza A in human beings |journal=Lancet Infect Dis |volume=7 |issue=4 |pages=257–65 |date=Abril de 2007 |pmid=17376383 |doi=10.1016/S1473-3099(07)70029-4}}</ref><ref>{{cite journal |author=Tellier R |title=Review of aerosol transmission of influenza A virus |journal=Emerging Infect. Dis. |volume=12 |issue=11 |pages=1657–62 |date=Novembro de 2006 |pmid=17283614 |doi=10.3201/eid1211.060426|url=http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/12/11/pdfs/06-0426.pdf }}</ref> No caso de transmissão por via aéra, uma gotícula precisa de ter apenas 0,5 – 5 [[µm]] de diâmetro para poder ser inalada por uma pessoa. A inalação de uma única gotícula pode ser suficiente para provocar a infeção.<ref name=Weber/> Embora um único espirro possa libertar {{formatnum:40000}} gotículas,<ref name=Cole_1998>{{cite journal |author=Cole E, Cook C |title=Characterization of infectious aerosols in health care facilities: an aid to effective engineering controls and preventive strategies |journal=Am J Infect Control |volume=26 |issue=4 |pages=453–64 |year=1998 |pmid=9721404 | doi=10.1016/S0196-6553(98)70046-X}}</ref> a maior parte delas são bastante grandes e repidamente dissipam-se rapidamente no ar.<ref name=Weber/> O tempo de sobrevivência do vírus da gripe nas partículas aparenta ser influenciado pela quantidade de [[humidade]] e [[radiação ultravioleta]]. A pouca humidade e luz solar características do inverno ajudam a que o vírus possa sobreviver durante mais tempo.<ref name=Weber/>
As complicações respiratórias mais frequentes, que podem levar inclusivamente à hospitalização, são:
* [[Traqueobronquite]]: infecções das vias aéreas inferiores, sem tradução radiológica e com recorrência e exacerbação da tosse seca inicial, acompanhada por vezes de secreções espumosas sanguinolentas; apesar de poder persistir por 3 semanas, o prognóstico é, em geral, bom.
* Gripe bacteriana secundária: a hemaglutinina e a neuraminidase, ao ligarem-se às células da mucosa traqueobrônquica, impedem o seu normal metabolismo e provocam inicialmente uma discinésia ciliar e posteriormente a desnudação da mucosa de revestimento do aparelho respiratório, facilitando desse modo o aparecimento das infecções bacterianas secundárias; a [[quimiotaxia]] dos [[neutrófilo]]s e a função [[fagocitose|fagocítica]] dos [[monócito]]s e [[macrófago]]s é bastante alterada; a destruição do [[pneumócito tipo II]] diminui a produção de [[surfactante]]; clinicamente, os doentes melhoram em 2 a 3 dias após o episódio gripal, retornando a tosse e aparecendo expectoração purulenta; o tratamento é antibioterapia domiciliar ou hospitalar.
* Pneumonia primária por Influenza: rara; é a complicação mais grave e surge em indivíduos de alto risco (doentes pulmonares crónicos ou com patologia valvular cardíaca e grávidas); rápido e grave envolvimento pulmonar com dificuldade respiratória, com deterioração do seu estado e eventual evolução para a morte num quadro de [[SARS|Síndrome Respiratória Aguda Grave]]; alta mortalidade.


Uma vez que os vírus da gripe sobrevivem fora do corpo, também podem ser transmitidos por superfícies contaminadas como [[Papel-moeda|notas bancárias]],<ref name=Thomas>{{cite journal |author=Thomas Y |title=Survival of influenza virus on banknotes |journal=Appl. Environ. Microbiol. |volume=74 |issue=10 |pages=3002–7 |date=May 2008 |pmid=18359825 |pmc=2394922 |doi=10.1128/AEM.00076-08 |author-separator=, |author2=Vogel G |author3=Wunderli W |display-authors=3 |last4=Suter |first4=P. |last5=Witschi |first5=M. |last6=Koch |first6=D. |last7=Tapparel |first7=C. |last8=Kaiser |first8=L.}}</ref> maçanetas de portas, interruptores elétricos e outros objetos domésticos.<ref name=Merck/> O tempo de sobrevivência do vírus em determinada superfície depende das características dessa superfície. O vírus é capaz de sobreviver um ou dois dias em superfícies duras e não porosas como [[plástico]] ou [[metal]]; cerca de quinze minutos em lenços de papel secos; e apenas cinco minutos na [[pele]].<ref name=Moore>{{cite journal |author=Bean B, Moore BM, Sterner B, Peterson LR, Gerding DN, Balfour HH |title=Survival of influenza viruses on environmental surfaces |journal=J. Infect. Dis. |volume=146 |issue=1 |pages=47–51 |date=Julho de 1982 |pmid=6282993 |doi=10.1093/infdis/146.1.47}}</ref> No entanto, no caso do vírus se encontrar protegido por [[muco]], pode sobreviver durante períodos mais longos; por exemplo, até 17 dias em notas bancárias.<ref name=Weber/><ref name=Thomas/> Os vírus da gripe das aves são capazes de sobreviver indeterminadamente quando [[Congelação|congelados]].<ref name=cfsph>{{cite web |url=http://www.cfsph.iastate.edu/Factsheets/pdfs/influenza.pdf |title=Influenza Factsheet|publisher=Center for Food Security and Public Health, Iowa State University}}</ref> Os vírus da gripe podem ser inativados quando aquecidos até {{nowrap|56 ºC}} durante pelo menos 60 minutos, ou quando em contacto com [[ácido]]s com [[pH]] inferior a 2.<ref name=cfsph/>
Outras complicações possíveis são:
* [[Miocardite]]: quer no Influenza A quer no B; pode estar relacionada com alguns casos de morte súbita, durante as epidemias de gripe, em indivíduos jovens previamente saudáveis.
* Neurológicas: desde [[encefalite]], [[mielite]], [[radiculite]], até [[síndrome de Guillain-Barré]].
* [[Síndrome de Reye]]: parece estar relacionada com a ingestão de salicilatos; mais comum em crianças, entre os poucos meses e os 14 anos; imputável ao Influenza B; causa [[necrose gorda]] do [[fígado]], com uma letalidade elevada que pode atingir os 36%.


== Terapêutica ==
=== Fisiopatologia ===
[[Image:H1N1 versus H5N1 pathology.png|thumb|left|280px|A vermelho, os diferentes locais de infeção do [[H1N1]] sazonal (à esquerda) e do [[H5N1]] da gripe aviária. O local influencia a sua [[Taxa de letalidade|letalidade]] e capacidade de disseminação.]]
A [[vacinação]] é o principal método de [[prevenção]] e controle da infecção gripal, bem como das suas afecções graves, mas a partir do momento em que um indivíduo fica infectado pelo vírus da gripe e apresenta manifestações clínicas de doença, necessita ser tratada.


Os mecanismos pelos quais a infeção da gripe provoca sintomas em seres humanos tem sido estudado exaustivamente. Acredita-se que um dos mecanismos seja a inibição da [[hormona adrenocorticotrófica]] (ACTH), o que provoca níveis reduzidos de [[cortisol]].<ref name=jefferies1998>{{cite journal |author=Jefferies WM, Turner JC, Lobo M, Gwaltney JM Jr |title=Low plasma levels of adrenocorticotropic hormone in patients with acute influenza|journal=Clin Infect Dis. |volume= 26|issue=3 |pages=708–10 |url=http://cid.oxfordjournals.org/content/26/3/708.full.pdf |year=1998 |pmid=9524849 |pmc= |doi=10.1086/514594 |last4=Gwaltney}}</ref> Determinar quais os genes que são transportados por cada estirpe pode ajudar a prever a sua [[fisiopatologia]], isto é, quão eficaz será a infectar os seres humanos e quão severa será a infeção.<ref name=Taubenberger2008>{{cite journal | last1 = Taubenberger | first1 = JK | last2 = Morens | first2 = DM |title=The pathology of influenza virus infections |journal=Annu Rev Pathol |volume=3 |issue=|pages=499–522 |year=2008 |pmid=18039138 |pmc=2504709 |doi=10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.154316}}</ref><ref name=Korteweg>{{cite journal |author=Korteweg C, Gu J |title=Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans |journal=Am. J. Pathol. |volume=172 |issue=5 |pages=1155–70 |date=May 2008 |pmid=18403604 |pmc=2329826 |doi=10.2353/ajpath.2008.070791}}</ref>
Porém, como o [[vírus]] da gripe sofre mutação, é impossível desenvolver uma vacina eficiente contra todos os tipos de vírus.


Uma parte do processo que permite aos vírus da gripe invadir as células é a [[proteólise|clivada]] da proteína viral [[hemaglutinina]] por qualquer uma das diferentes [[protease]]s humanas.<ref name=Steinhauer/> Nos vírus de baixa patogenicidade, a estrutura da hemaglutinina implica que só possa ser clivada por proteases que se encontrem na gargante e nos pulmões, pelo que estes vírus não são capazes de infetar outros tecidos. No entanto, em estirpes bastante virulentas, como o H5N1, a hemaglutinina pode ser clivada por uma ampla gama de proteases, permitindo ao vírus disseminar-se por todo o corpo.<ref name=Korteweg/>
Na maioria dos casos, o repouso na cama e o alívio sintomático são suficientes. Nos indivíduos de alto risco e com complicações pode ser necessária a hospitalização.

A proteína viral hemaglutinina é responsável por determinar não só que espécies é que determinada estirpe pode infetar, mas também em que local do [[trato respiratório]] é que essa estirpe se irá alojar.<ref>{{cite journal |author=Nicholls JM, Chan RW, Russell RJ, Air GM, Peiris JS |title=Evolving complexities of influenza virus and its receptors |journal=Trends Microbiol. |volume=16 |issue=4 |pages=149–57 |date=Abril de 2008 |pmid=18375125 |doi=10.1016/j.tim.2008.01.008}}</ref> As estirpes que são facilmente transmitidas entre pessoas possuem proteínas de hemaglutinina que se ligam a recetores na parte superior do trato respiratório, como os do nariz, garganta e boca. Por outro lado, a estirpe potencialmente letal do H5N1 liga-se a recetores proundos dos pulmões.<ref>{{cite journal |author=van Riel D |title=H5N1 Virus Attachment to Lower Respiratory Tract |journal=Science |volume=312 |issue=5772 |page=399 |date=Abril de 2006 |pmid=16556800 |doi=10.1126/science.1125548 |author-separator=, |author2=Munster VJ |author3=de Wit E |display-authors=3 |last4=Rimmelzwaan |first4=GF |last5=Fouchier |first5=RA |last6=Osterhaus |first6=AD |last7=Kuiken |first7=T}}</ref> Esta diferença no local de infeção pode explicar porque é que o H5N1 causa pneumonia viral grave nos pulmões, ao mesmo tempo que não é facilmente transmitida pela tosse ou por espirros.<ref>{{cite journal |author=Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y |title=Avian flu: influenza virus receptors in the human airway |journal=Nature |volume=440 |issue=7083 |pages=435–6 |date=Março de 2006 |pmid=16554799 |doi=10.1038/440435a|bibcode = 2006Natur.440..435S }}</ref><ref>{{cite journal |author=van Riel D |title=Human and avian influenza viruses target different cells in the lower respiratory tract of humans and other mammals |journal=Am. J. Pathol. |volume=171 |issue=4 |pages=1215–23 |date=Outubro de 2007 |pmid=17717141 |pmc=1988871 |doi=10.2353/ajpath.2007.070248 |author-separator=, |author2=Munster VJ |author3=de Wit E |display-authors=3 |last4=Rimmelzwaan |first4=Guus F. |last5=Fouchier |first5=Ron A.M. |last6=Osterhaus |first6=Albert D.M.E. |last7=Kuiken |first7=Thijs}}</ref>
=== Procedimentos adotados em caso de gripe ===

{{Aviso-médico}}
Os sintomas mais comuns de gripe, como a febre, dores de cabeça e fadiga, são o resultado da grande quantidade de [[citocina]]s e [[quimiocina]]s produzida pelas células infetadas.<ref name=Eccles/><ref>{{cite journal |author=Schmitz N, Kurrer M, Bachmann M, Kopf M |title=Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection |journal=J Virol |volume=79 |issue=10 |pages=6441–8 |year=2005 |pmid=15858027 | doi=10.1128/JVI.79.10.6441-6448.2005 |pmc=1091664}}</ref> Ao contrário dos [[rinovirus]] que provocam a [[constipação]], o vírus da gripe não provoca lesões nos tecidos, pelo que os sintomas não são inteiramente devidos à [[Inflamação|resposta inflamatória]].<ref>{{cite journal |author=Winther B, Gwaltney J, Mygind N, Hendley J |title=Viral-induced rhinitis |journal=Am J Rhinol |volume=12 |issue=1 |pages=17–20 |year=1998|pmid=9513654 |doi=10.2500/105065898782102954}}</ref> Esta resposta imune de grandes proporções pode produzir uma [[tempestade de citocinas]] com risco de vida. Este mecanismo tem sido proposto para explicar para a letalidade anormal durante a gripe das aves (H5N1)<ref>{{cite journal |author=Cheung CY |title=Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? |journal=Lancet |volume=360 |issue=9348 |pages=1831–7 |date=dezembro de 2002 |pmid=12480361 |doi=10.1016/S0140-6736(02)11772-7 |author-separator=, |author2=Poon LL |author3=Lau AS |display-authors=3 |last4=Luk |first4=W |last5=Lau |first5=Y |last6=Shortridge |first6=K |last7=Gordon |first7=S |last8=Guan |first8=Y |last9=Peiris |first9=J}}</ref> e na estirpe da pandemia de 1918.<ref>{{cite journal |author=Kobasa D |title=Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus |journal=Nature |volume=445 |issue=7125 |pages=319–23 |date=Janeiro de 2007 |pmid=17230189 |doi=10.1038/nature05495 |last12=Alimonti |first12=JB |last13=Fernando |first13=L |first14=Y |first15=MG |first16=H |first17=Y |author-separator=, |author2=Jones SM |author3=Shinya K |display-authors=3 |last4=Li |last5=Katze |last6=Feldmann |last7=Kawaoka |first4=John C. |first5=John |first6=Hideki |first7=Yasuko |last8=Hyun Kim |first8=Jin |last9=Halfmann |first9=Peter|bibcode = 2007Natur.445..319K }}</ref><ref>{{cite journal |author=Kash JC |title=Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus |journal=Nature |volume=443 |issue=7111 |pages=578–81 |date=Outubro de 2006 |pmid=17006449 |pmc=2615558 |doi=10.1038/nature05181 |last12=Katze |first12=MG |author-separator=, |author2=Tumpey TM |author3=Proll SC |display-authors=3 |last4=Carter |first4=Victoria |last5=Perwitasari |first5=Olivia |last6=Thomas |first6=Matthew J. |last7=Basler |first7=Christopher F. |last8=Palese |first8=Peter |last9=Taubenberger |first9=Jeffery K.|bibcode = 2006Natur.443..578K }}</ref> No entanto, outra hipótese é a de que esta grande quantidade de citocinas seja apenas o resultado da quantidade massiva de replicação viral característica destas estirpes.<ref name=Beigel>{{cite journal |author=Beigel J, Bray M |title=Current and future antiviral therapy of severe seasonal and avian influenza |journal=Antiviral Res. |volume=78 |issue=1 |pages=91–102 |date=April 2008 |pmid=18328578 |pmc=2346583 |doi=10.1016/j.antiviral.2008.01.003}}</ref>
* Procurar isolar-se das outras pessoas, de forma a diminuir o contágio. As pessoas que vivem sozinhas, especialmente se são idosas, devem pedir a alguém que lhes telefone, duas vezes por dia, para saber se estão bem.
* Descansar, ingerir muitos líquidos (água, sucos) e manter a alimentação, comendo o que apetecer mais.
* Evitar mudanças de temperatura.
* Não se agasalhar demasiado.
* Contactar o médico assistente, se é portador de doença crónica ou prolongada.
* Tomar medicamento para baixar a febre (antipiréticos). Se tiver muitas dores também pode tomar analgésicos. Consulte seu médico para averiguar possíveis alergias, pois remédios antigripais não necessitam de prescrições médicas na maioria dos lugares. Se estiver no Brasil, em região acossada por epidemia de [[dengue]], evite o uso de derivados do ácido acetil-salicílico (Aspirina). Os sintomas da dengue podem ser confundidos com os da gripe, e o uso de Aspirina pode agravar um caso de dengue diagnosticado erroneamente como gripe.
* Fazer atmosfera húmida, se tiver tosse.
* Aplicar [[soro fisiológico]] para desentupir/descongestionar o nariz.
* Pode não ser aconselhável tomar medicamentos que reduzam a tosse.
* Não tomar [[antibiótico]]s sem aconselhamento médico, dado serem recomendados apenas para o tratamento de algumas complicações infecciosas da gripe.
* Grávidas e mães a amamentar devem receber auxílio de seu médico.
* Nas crianças, não se deve dar remédios sem conselho médico.
* Durante o período de doença, o indivíduo não deverá ser vacinado.
* Pode-se também instilar gotas de uma solução de cloreto de sódio nas narinas, bem como fazer gargarejos com salmoura.<ref>[http://www.cliquesaude.com.br/Gripe/Gripe-Sintomas,-prevencao-e-tratamento/31/164/temas/c/ Site Clique Saúde - Gripe: Sintomas, prevenção e tratamento]</ref>


== Prevenção ==
== Prevenção ==
A melhor maneira de se proteger da gripe é fazer a vacinação anual contra o Influenza antes de iniciar o inverno, época em que ocorrem mais casos. Ela pode ajudar a prevenir os casos de gripe ou, pelo menos, diminuir a gravidade da doença. Sua efetividade entre adultos jovens é de 70-90%. Cai para 30-40% em idosos muito frágeis , isso porque estes têm pouca capacidade de desenvolver anticorpos protetores após a imunização (vacinação). Contudo, mesmo nesses casos, a vacinação conseguiu proteger contra complicações graves da doença como as hospitalizações e as mortes. Esta prevenção é ainda mais necessária, dado não existir um tratamento específico que se revele totalmente satisfatório.


=== Vacinação ===
=== Vacinação ===
{{AP|Vacina contra a gripe}}
[[Ficheiro:Vaccination US Navy.jpg|thumb|250px|Um marinheiro americano recebendo a vacina para o vírus da gripe.]]
[[File:Vaccination US Navy.jpg|thumb|Vacinação contra a gripe.]]
A vacinação é eficaz porque, em até 75% das situações, evita o aparecimento da gripe e, em 98% dos casos, diminui a gravidade da doença. No entanto, não dá protecção em longo prazo porque o vírus muda constantemente – pequenas mutações – com novas [[estirpe]]s e variantes a emergirem, pelo que as pessoas não conseguem desenvolver [[imunidade]] específica às estirpes individuais que vão aparecendo. Sendo assim em regiões temperadas, onde há muitos casos de infecção, sua ação pode diminuir bastante, devido a variação genética. Causando a sensação de que a vacinação "Não serviu para nada!". Em casos de grande variação genética e eficiência da vacina pode diminuir bastante, em todo caso vacinar-se contra à gripe é uma decisão pessoal em que se pesam o risco e o benefício. Pessoas com doenças crônicas, cardíacas e respiratórias não podem abrir mão, contudo indivíduos com determinadas alergias aos componentes da vacina, como proteínas do ovo e [[tiomersal]] devem ponderar bem.


A [[Organização Mundial de Saúde]] recomenda que sejam [[vacina contra a gripe|vacinados contra a gripe]] os grupos de risco, como crianças, idosos, prestadores de cuidados de saúde e pessoas com [[Doença crónica|doenças crónicas]] como por exemplo [[asma]], [[diabetes]], [[Doença cardiovascular|doenças cardiovasculares]] ou tenham a imunidade comprometida.<ref>{{cite web|title=Vaccine use|url=http://www.who.int/influenza/vaccines/use/en/|work=World Health Organization|accessdate=6 de dezembro de 2012}}</ref> Em adultos saudáveis, a vacina é pouco eficaz em reduzir a quantidade de sintomas em determinada população.<ref>{{cite journal |author=Jefferson T, Di Pietrantonj C, Rivetti A, Bawazeer GA, Al-Ansary LA, Ferroni E |title=Vaccines for preventing influenza in healthy adults |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume= |issue=7 |pages=CD001269 |year=2010 |pmid=20614424 |doi=10.1002/14651858.CD001269.pub4}}</ref> As evidências científicas apoiam a eficácia da vacina em crianças com idade superior a dois anos.<ref>{{cite journal |author=Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V, Ferroni E |title=Vaccines for preventing influenza in healthy children |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume=8 |issue= |pages=CD004879 |year=2012 |pmid=22895945 |doi=10.1002/14651858.CD004879.pub4}}</ref> Em pessoas com [[doença pulmonar obstrutiva crónica]], a vacinação reduz eventuais exacerbações,<ref>{{cite journal |author=Poole PJ, Chacko E, Wood-Baker RW, Cates CJ |title=Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume= |issue=1 |pages=CD002733 |year=2006 |pmid=16437444 |doi=10.1002/14651858.CD002733.pub2}}</ref> embora não esteja ainda claro se reduz exarcebações asmáticas.<ref>{{cite journal|last=Cates|first=CJ|coauthors=Rowe, BH|title=Vaccines for preventing influenza in people with asthma.|journal=The Cochrane database of systematic reviews|date=28 de fevereiro de 2013|volume=2|pages=CD000364|pmid=23450529|doi=10.1002/14651858.CD000364.pub4}}</ref> As evidências apoiam também uma menor taxa de incidência das doenças semelhantes à gripe em diversos grupos de pessoas com imunidade comprometida, como aquelas com [[VIH]]/[[SIDA]], [[cancro]] ou que foram submetidas a um transplante de órgãos.<ref>{{cite journal|last=Beck|first=CR|coauthors=McKenzie, BC; Hashim, AB; Harris, RC; University of Nottingham Influenza and the ImmunoCompromised (UNIIC) Study, Group,; Nguyen-Van-Tam, JS|title=Influenza vaccination for immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis by etiology.|journal=The Journal of infectious diseases|date=Outubro de 2012|volume=206|issue=8|pages=1250–9|pmid=22904335 |doi=10.1093/infdis/jis487}}</ref> Nos grupos de alto risco, a vacinação pode reduzir o risco de doenças arteriais.<ref name=Udell-2013>{{Cite journal | last1 = Udell | first1 = JA. | last2 = Zawi | first2 = R. | last3 = Bhatt | first3 = DL. | last4 = Keshtkar-Jahromi | first4 = M. | last5 = Gaughran | first5 = F. | last6 = Phrommintikul | first6 = A. | last7 = Ciszewski | first7 = A. | last8 = Vakili | first8 = H. | last9 = Hoffman | first9 = EB. | title = Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. | journal = JAMA | volume = 310 | issue = 16 | pages = 1711–20 |date=Outubro de 2013 | doi = 10.1001/jama.2013.279206 | PMID = 24150467 }}</ref> Se a vacinação dos profissionais de saúde protege ou não os pacientes é um tópico ainda controverso. Alguns estudos de revisão concluíram que não existem ainda evidências suficientes,<ref>{{cite journal |author=Abramson ZH |title=What, in Fact, Is the Evidence That Vaccinating Healthcare Workers against Seasonal Influenza Protects Their Patients? A Critical Review |journal=Int J Family Med |volume=2012 |issue=|pages=205464 |year=2012 |pmid=23209901 |doi=10.1155/2012/205464 |pmc=3502850}}</ref><ref>{{cite journal|last=Thomas|first=RE|coauthors=Jefferson, T; Lasserson, TJ|title=Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions.|journal=The Cochrane database of systematic reviews|date=22 de julho de 2013|volume=7|pages=CD005187|pmid=23881655|doi=10.1002/14651858.CD005187.pub4}}</ref> enquanto outros encontraram apenas evidências conjeturais.<ref>{{cite journal|last=Ahmed|first=F|coauthors=Lindley, MC; Allred, N; Weinbaum, CM; Grohskopf, L|title=Effect of Influenza Vaccination of Healthcare Personnel on Morbidity and Mortality Among Patients: Systematic Review and Grading of Evidence.|journal=Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America|date=13 de novembro de 2013|pmid=24046301|doi=10.1093/cid/cit580|volume=58|issue=1|pages=50–7}}</ref><ref>{{cite journal|last=Dolan|first=GP|coauthors=Harris, RC; Clarkson, M; Sokal, R; Morgan, G; Mukaigawara, M; Horiuchi, H; Hale, R; Stormont, L; Béchard-Evans, L; Chao, YS; Eremin, S; Martins, S; Tam, J; Peñalver, J; Zanuzadana, A; Nguyen-Van-Tam, JS|title=Vaccination of healthcare workers to protect patients at increased risk of acute respiratory disease: summary of a systematic review.|journal=Influenza and other respiratory viruses|date=Setembro de 2013|volume=7 Suppl 2|pages=93–6|pmid=24034492|doi=10.1111/irv.12087}}</ref>
==== Aspectos gerais ====
As vacinas contra a gripe começaram a ser produzidas pela primeira vez em [[1937]]; no entanto, estas vacinas provocavam graves reacções e não eram muito eficazes na prevenção da doença.
No final dos anos 1960 do [[século XX]] duas grandes descobertas ajudaram a melhorar as vacinas antigripais. A primeira foi a purificação da vacina de forma a minorar os efeitos secundários e a segunda foi a caracterização das duas proteínas de superfície do vírus: a [[hemaglutinina]] e a [[neuraminidase]]. Esta caracterização permitiu um rápido reconhecimento das mutações virais e a produção relativamente rápida de uma vacina anual mais eficaz e mais segura.


Devido à elevada velocidade de [[mutação]] do vírus, uma vacina contra a gripe específica geralmente só confere proteção durante alguns anos. Todos os anos, a Organização Mundial de Saúde determina quais serão as estirpes virais com maior probabilidade de circulação no ano seguinte, o que permite às [[Indústria farmacêutica|farmacêuticas]] desenvolver vacinas que ofereçam a melhor proteção contra essas estirpes.<ref name=WHOrecommendation/> Em cada ano, as vacinas são reformuladas para estirpes específicas, mas não para todas as estirpes ativas no mundo em determinado momento. Os fabricantes demoram cerca de seis meses para poder formular e produzir os milhões de doses necessárias para combater as epidemias sazonais. Ocasionalmente, uma das estirpes torna-se proeminente durante esse intervalo de tempo.<ref>{{cite journal |last=Holmes |first=E |coauthors=Ghedin E, Miller N, Taylor J, Bao Y, St George K, Grenfell B, Salzberg S, Fraser C, Lipman D, Taubenberger J |title=Whole-genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistent lineages and reassortment among recent H3N2 viruses |journal=PLoS Biol |volume=3 |issue=9 |pages=e300 |date=Setembro de 2005 |pmid=16026181 |doi=10.1371/journal.pbio.0030300 |pmc=1180517}}</ref> É também possível ser infetado por determinada estirpe poucos dias antes da toma da vacina e adoecer posteriormente, uma vez que a vacina demora cerca de duas semanas para ser eficaz.<ref name=CDCkeyfacts/>
==== Políticas de vacinação e utilização de vacinas ====
Na maioria dos países ocidentais, as [[autoridade de saúde|autoridades de saúde]] emitem anualmente recomendações quanto à vacinação contra a gripe, destinadas a grupos específicos em maior risco de infecções gripais ou suas complicações, existindo, na generalidade, uma semelhança entre aqueles grupos na [[Europa]].


As vacinas podem fazer com que o [[sistema imunitário]] reaga da mesma forma como se estivesse a ser infetado, pelo que é possível que se manifestem vários dos sintomas de gripe, embora não de forma tão grave ou duradoura como numa infeção real. O mais perigoso [[efeito adverso]] é uma [[Alergia|reação alérgica]] ou à própria substância viral ou aos resíduos usados no cultivo da doença, embora estas reações sejam extremamente raras.<ref>{{Citar web |url=http://www.cdc.gov/flu/about/qa/flushot.htm |título=Questions & Answers: Flu Shot |autor=CDC publication |acessodata=19 de outubro de 2006}}</ref>
Em [[Portugal]], as vacinas, previamente autorizadas, e que estão conforme as recomendações da [[Organização Mundial da Saúde]] (OMS) para cada ano, estão à venda nas farmácias sendo comparticipadas em 40% do seu preço total, mediante receita médica.


A relação custo-benefício da vacinação sazonal contra a gripe tem sido amplamente avaliada em diferentes grupos e cenários.<ref>{{cite journal|last=Jit|first=Mark|coauthors=Newall, Anthony T.; Beutels, Philippe|title=Key issues for estimating the impact and cost-effectiveness of seasonal influenza vaccination strategies|journal=Human vaccines & immunotherapeutics|date=1 de abril de 2013|volume=9|issue=4|pages=834–840|doi=10.4161/hv.23637}}</ref> A conclusão geral é que se trata de uma intervenção eficaz em termos de custo, sobretudo em crianças<ref>{{cite journal|last=Newall|first=Anthony T.|coauthors=Jit, Mark; Beutels, Philippe|title=Economic Evaluations of Childhood Influenza Vaccination|journal=PharmacoEconomics|date=1 de agosto de 2012|volume=30|issue=8|pages=647–660|doi=10.2165/11599130-000000000-00000}}</ref> e em idosos.<ref>{{cite journal|last=Postma|first=Maarten J|coauthors=Baltussen, Rob PM; Palache, Abraham M; Wilschut, Jan C|title=Further evidence for favorable cost-effectiveness of elderly influenza vaccination|journal=Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research|date=1 de abril de 2006|volume=6|issue=2|pages=215–227|doi=10.1586/14737167.6.2.215|pmid=20528557}}</ref> No entanto, tem-se verificado que os resultados das avaliações económicas da vacinação contra a gripe são muitas vezes dependentes de assunções.<ref>{{cite journal|last=Newall|first=Anthony T.|coauthors=Dehollain, Juan Pablo; Creighton, Prudence; Beutels, Philippe; Wood, James G.|title=Understanding the Cost-Effectiveness of Influenza Vaccination in Children: Methodological Choices and Seasonal Variability|journal=PharmacoEconomics|date=4 de maio 2013|volume=31|issue=8|pages=693–702|doi=10.1007/s40273-013-0060-7}}</ref><ref>{{cite journal|last=Newall|first=Anthony T.|coauthors=Kelly, Heath; Harsley, Stuart; Scuffham, Paul A.|title=Cost Effectiveness of Influenza Vaccination in Older Adults|journal=PharmacoEconomics|date=1 de junho de 2009|volume=27|issue=6|pages=439–450|doi=10.2165/00019053-200927060-00001|pmid=19640008}}</ref>
Em Portugal, a [[Direcção-Geral da Saúde]] aconselha a vacinação, preferencialmente no [[Outono]], aos seguintes grupos:
I) Pessoas consideradas com alto risco de desenvolver complicações pós-infecção gripal:
* Indivíduos com 65 ou mais anos de idade, particularmente os residentes em lares ou outras instituições;
* Pessoas residentes ou com internamentos prolongados em instituições prestadoras de cuidados de saúde, independentemente da idade (ex: deficientes, centros de reabilitação);
* Pessoas [[sem-teto|sem abrigo]];
* Todas as pessoas com idade superior a 6 meses, incluindo grávidas e mulheres a amamentar, que sofram de:
:: - doenças crónicas pulmonares (incluindo [[asma]]), cardíacas, renais e hepáticas;
:: - [[diabetes mellitus]] ou outras doenças metabólicas;
:: - outras situações que provoquem depressão do sistema imunitário, como [[corticoterapia]], infecção pelo [[VIH]] e [[Cancro (tumor)|cancro]];
* Crianças e adolescentes (6 meses - 18 anos) em terapêutica prolongada com [[salicilato]]s, estando portanto em risco de desenvolver a [[síndrome de Reye]] após a gripe.


=== Controlo e prevenção ===
II) Pessoas que podem transmitir o vírus aquelas consideradas de alto risco:
* Pessoal dos serviços de saúde e outros serviços em contacto directo com pessoas de alto risco;
* Pessoal dos serviços de saúde que trabalha em hospitais e que tenha contacto directo com doentes internados;
* Coabitantes (incluindo crianças com mais de 6 meses) de pessoas de alto risco.


Existem algumas formas razoavelmente eficazes de reduzir a transmissão de gripe, através de boas práticas de higiene e saúde pessoal, entre as quais evitar tocar nos olhos, nariz ou boca;<ref name="CDCQA">{{Citar web |url=http://www.cdc.gov/H1N1flu/qa.htm |título=Centers for Disease Control and Prevention: "QUESTIONS & ANSWERS: Novel H1N1 Flu (Swine Flu) and You" |acessodata= 15 de desembro de 2009}}</ref> lavar frequentemente as mãos com sabonete e água ou com desinfetantes à base de [[álcool]];<ref>{{cite journal |author=Grayson ML |title=Efficacy of soap and water and alcohol-based hand-rub preparations against live H1N1 influenza virus on the hands of human volunteers |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=48 |issue=3 |pages=285–91 |date=Fevereiro de 2009 |pmid=19115974 |doi=10.1086/595845 |author-separator=, |author2=Melvani S |author3=Druce J |display-authors=3 |last4=Barr |first4=Ian G. |last5=Ballard |first5=Susan A. |last6=Johnson |first6=Paul D. R. |last7=Mastorakos |first7=Tasoula |last8=Birch |first8=Christopher}}</ref> proteger a tosse e os espirros; evitar cuspir; evitar a proximidade com doentes e ficar em casa no caso de doença.<ref name=Aledort>{{cite journal |author=Aledort JE, Lurie N, Wasserman J, Bozzette SA |title=Non-pharmaceutical public health interventions for pandemic influenza: an evaluation of the evidence base |journal=BMC Public Health |volume=7 |issue=|page=208 |year=2007 |pmid=17697389 |pmc=2040158 |doi=10.1186/1471-2458-7-208 }}</ref> Embora o uso de [[Máscara cirúrgica|máscaras cirúrgicas]] possa ajudar a prevenir o contágio durante tratamentos de saúde,<ref>{{cite journal |author=MacIntyre CR |title=Face mask use and control of respiratory virus transmission in households |journal=Emerging Infect. Dis. |volume=15 |issue=2 |pages=233–41 |date=Fevereiro de 2009 |pmid=19193267 |pmc=2662657 |url=http://www.cdc.gov/eid/content/15/2/pdfs/233.pdf |doi=10.3201/eid1502.081167 |author-separator=, |author2=Cauchemez S |author3=Dwyer DE |display-authors=3 |last4=Seale |first4=H |last5=Cheung |first5=P |last6=Browne |first6=G |last7=Fasher |first7=M |last8=Wood |first8=J |last9=Gao |first9=Z}}</ref><ref>{{cite journal |author=Bridges CB, Kuehnert MJ, Hall CB |title=Transmission of influenza: implications for control in health care settings |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=37 |issue=8 |pages=1094–101 |date=Outubro de 2003 |pmid=14523774 |doi=10.1086/378292}}</ref> as evidências que demonstrem o seu benefício no espaço público são contaditórias.<ref name=Aledort/><ref>{{Citar web |url=http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/maskguidance.htm |título=Interim Guidance for the Use of Masks to Control Influenza Transmission |autor=Coordinating Center for Infectious Diseases (CCID) |acessodata=8 de agosto de 2005}}</ref> O [[tabagismo]] aumenta o risco de contrair gripe, para além de provocar o agravamento dos sintomas.<ref>{{Cite journal| pmid = 16231688| volume = 72| issue = 10| pages = 916–920| last = Murin| first = Susan| coauthors = Kathryn Smith Bilello| title = Respiratory tract infections: another reason not to smoke| journal = Cleveland Clinic Journal of Medicine |year = 2005| url = http://www.ccjm.org/content/72/10/916.full.pdf | doi = 10.3949/ccjm.72.10.916}}</ref><ref>{{Cite journal| doi = 10.1056/NEJM198210213071702| issn = 0028-4793| volume = 307| issue = 17| pages = 1042–1046| last = Kark| first = J D| coauthors = M Lebiush, L Rannon| title = Cigarette smoking as a risk factor for epidemic a(h1n1) influenza in young men| journal = The New England Journal of Medicine| year = 1982 | pmid = 7121513}}</ref>
III) No contexto de uma eventual emergência de [[Síndrome respiratório agudo]] (SRA), deve ponderar-se a vacinação contra a gripe em viajantes que se desloquem para áreas em que à data, segundo a OMS, haja transmissão de SRA.


Uma vez que a gripe se dissemina através de partículas aéras e pelo contacto com superfícies contaminadas, a higienização de superfícies pode ajudar a prevenir algumas infeções.<ref>{{cite journal |author=Hota B |title=Contamination, disinfection, and cross-colonization: are hospital surfaces reservoirs for nosocomial infection? |journal=Clin Infect Dis |volume=39 |issue=8 |pages=1182–9 |year=2004 |pmid=15486843 | doi=10.1086/424667 |last2=Hota |first2=B.}}</ref> O álcool é um desinfetante eficaz contra os vírus da gripe. Pode ser usado com [[Sal quaternário de amônio|compostos quaternários de amoníaco]] para que o efeito da ação de higienização seja mais prolongado.<ref name=McDonnell>{{cite journal |author=McDonnell G, Russell A |title=Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance |url=http://cmr.asm.org/cgi/reprint/12/1/147.pdf |journal=Clin Microbiol Rev |volume=12 |issue=1 |pages=147–79 |date=1 de janeiro de 1999|pmid=9880479 |pmc=88911}}</ref> Nos hospitais, são usados estes compostos e [[lixívia]] para higienizar quartos que tenham sido ocupados por pacientes com sintomas de gripe.<ref name=McDonnell/> Em casa, isto pode ser conseguido de forma eficaz com lixívia de cloro diluída.<ref>{{cite web |url=http://www.waterandhealth.org/newsletter/new/winter_2005/chlorine_bleach.html |title=Chlorine Bleach: Helping to Manage the Flu Risk |publisher=Water Quality & Health Council |date=April 2009 |accessdate=12 May 2009}}</ref>
Pode ainda ser ponderada a vacinação de outras pessoas ou grupos que, por analogia, se considerem em igual risco de contrair ou transmitir a gripe.

Durante as pandemias do passado, o encerramento de escolas, igrejas e recintos de diversão abandou o ritmo de disseminação do vírus, mas não teve um efeito signifiativo na taxa de mortalidade geral.<ref>{{cite journal |author=Hatchett RJ, Mecher CE, Lipsitch M |title=Public health interventions and epidemic intensity during the 1918 influenza pandemic |url=http://www.pnas.org/content/104/18/7582.full.pdf |journal=Proc Natl Acad Sci U S A. |volume=104 |issue=18 |pages=7582–7587 |year=2007 |pmid=17416679 | doi=10.1073/pnas.0610941104 |pmc=1849867|bibcode = 2007PNAS..104.7582H }}</ref><ref>{{cite journal |author=Bootsma MC, Ferguson NM |title=The effect of public health measures on the 1918 influenza pandemic in U.S. cities |url=http://www.pnas.org/content/104/18/7588.full.pdf |journal=Proc Natl Acad Sci U S A. |volume=104 |issue=18 |pages=7588–7593 |year=2007 |pmid=17416677 | doi=10.1073/pnas.0611071104 |pmc=1849868|bibcode = 2007PNAS..104.7588B }}</ref> Não há ainda certeza se reduzir os ajuntamentos públicos, por exemplo, encerrando as escolas e os locais de trabalho, irá reduzir a transmissão da doença, uma vez que as pessoas se iriam simplesmente mover de uma área para outra. Tais medidas seriam também de difícil aplicação e pouco populares.<ref name=Aledort/> Quando o número de infetados é pequeno, isolar esse grupo pode reduzir o risco de transmissão.<ref name=Aledort/>

== Tratamento ==
As pessoas com gripe são aconselhadas a manter-se em repouso, beber bastantes líquidos, evitar o consumo de [[Bebida alcoólica|álcool]] e [[Tabagismo|tabaco]] e, se necessário, tomar medicamentos como [[paracetamol]] para reduzir a febre e as dores musculares associadas à gripe.<ref>{{cite web |url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000080.htm |title=Flu: MedlinePlus Medical Encyclopedia |publisher=U.S. National Library of Medicine |accessdate=11 de maio de 2014}}</ref> As crianças e adolescentes com sintomas de gripe, particularmente febre, são aconselhadas a evitar tomar [[aspirina]] durante a infeção, sobretudo no caso de [[Influenzavirus B|gripe B]]. A toma de aspirina pode levar ao [[síndrome de Reye]], uma doença [[Fígado|hepática]] rara, mas potenciamente fatal.<ref>{{cite journal |last=Glasgow |first=J |coauthors=Middleton B |title=Reye syndrome — insights on causation and prognosis |url=http://adc.bmj.com/content/85/5/351.full.pdf |journal=Arch Dis Child |volume=85 |issue=5 |pages=351–3 |year=2001 |pmid=11668090 |doi=10.1136/adc.85.5.351 |pmc=1718987}}</ref> Uma vez que a gripe é provocada por um vírus, os [[antibiótico]]s não têm qualquer efeito na infeção, a não ser que sejam prescritos especificamente para infeções secundárias, como após o aparecimento de [[pneumonia bacteriana]]. Os [[Antiviral|antivirais]] podem ser eficazes, mas algumas estirpes de gripe são resistentes aos fármacos antivirais mais comuns e existem algumas preocupações relativamente à qualidade da investigação.<ref>{{cite journal |author=Hurt AC, Ho HT, Barr I |title=Resistance to anti-influenza drugs: adamantanes and neuraminidase inhibitors |journal=Expert Rev Anti Infect Ther |volume=4 |issue=5 |pages=795–805 |date=Outubro de 2006 |pmid=17140356 |doi=10.1586/14787210.4.5.795}}</ref>

=== Antivirals ===

As duas classes de antivirais usadas no tratamento de gripe são os [[Inibidor da neuraminidase|inibidores da neuraminidase]] ([[oseltamivir]] e [[zanamivir]]) e os inibidores da [[proteína M2]] (derivados de [[adamantano]]).

==== Inibidores da neuraminidase ====

De uma forma geral, os benefícios dos inibidores da neuraminidase em pessoas de outra forma saudáveis não apaentam ser maiores do que os riscos.<ref name=Mich2013/> Não parece haver qualquer benefício em pessoas com outros problemas de saúde.<ref name=Mich2013/> Em pessoas que se acreditava terem gripe, os inibidores de neuramidase diminuíram o período de menifestação de sintomas em pouco menos de um dia, mas não aparentam ter qualquer efeito sobre o risco de complicações como a [[pneumonia]].<ref name=Ebe2013>{{cite journal|last=Ebell|first=MH|coauthors=Call, M; Shinholser, J|title=Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials.|journal=Family practice|date=Abril de 2013|volume=30|issue=2|pages=125–33|pmid=22997224|doi=10.1093/fampra/cms059}}</ref> Antes de 2013, os benefícios não eram ainda claros, uma vez que o fabricante [[Hoffmann–La Roche|La Roche]] se recusava a disponibilizar os dados dos ensaios para análises independentes.<ref name=CD008965>{{cite journal |author=Jefferson T, Jones MA, Doshi P, ''et al.'' |title=Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume=1 |issue= |pages=CD008965 |year=2012 |pmid=22258996 |doi=10.1002/14651858.CD008965.pub3}}</ref>

==== Inibidores da proteína M2 ====

Os antivirais [[amantidina]] e [[rimantadina]] bloqueiam um [[canal iónico]] viral, a [[proteína M2]], e impedem que o vírus infete células.<ref name=Pinto>{{cite journal |author=Pinto LH, Lamb RA |title=The M2 proton channels of influenza A and B viruses |journal=J. Biol. Chem. |volume=281 |issue=14 |pages=8997–9000|date=Abril de 2006 |pmid=16407184 |doi=10.1074/jbc.R500020200 }}</ref> Estes fármacos são por vezes eficazes contra a gripe A quando são administrados na fase inicial da infeção, mas são ineficazes contra os vírus da gripe B, nos quais não existe esse alvo.<ref>{{cite journal |last=Stephenson |first=I |coauthors=Nicholson K |title=Chemotherapeutic control of influenza |url=http://jac.oxfordjournals.org/content/44/1/6.full.pdf |journal=J Antimicrob Chemother |volume=44 |issue=1 |pages=6–10 |year=1999 |pmid=10459804 |doi=10.1093/jac/44.1.6}}</ref> No entanto, em 2005 observou-se que a resistência à amantidina e rimantadina em isolados de [[H3N2]] aumentou 91%.<ref>{{cite journal |title=High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents — United States, 2005–06 influenza season |url=http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5502.pdf |journal=MMWR Morb Mortal Wkly Rep |volume=55 |issue=2 |pages=44–6 |year=2006 |pmid=16424859 |author1=Centers for Disease Control and Prevention (CDC)}}</ref> Este nível elevado de resistência pode ser devido à fácil obtenção de amantidinas como medicamentos para a constipação em países como a China e as Rússia,<ref>{{Cite journal | last1 = Bright | first1 = Rick A | last2 = Medina | first2 = Marie-jo | last3 = Xu | first3 = Xiyan | last4 = Perez-Oronoz | first4 = Gilda | last5 = Wallis | first5 = Teresa R | last6 = Davis | first6 = Xiaohong M | last7 = Povinelli | first7 = Laura | last8 = Cox | first8 = Nancy J | last9 = Klimov | first9 = Alexander I | doi = 10.1016/S0140-6736(05)67338-2 | title = Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern | journal = The Lancet | volume = 366 | issue = 9492 | pages = 1175–81 | year = 2005 | pmid = 16198766 }}</ref> e o seu uso na prevenção de surtos de gripe em aves de cirção.<ref>{{cite journal |author=Ilyushina NA, Govorkova EA, Webster RG |title=Detection of amantadine-resistant variants among avian influenza viruses isolated in North America and Asia |journal=Virology |volume=341 |issue=1 |pages=102–6 |date=Outubro de 2005 |pmid=16081121 |doi=10.1016/j.virol.2005.07.003 |url=http://birdflubook.com/resources/0Ilyushinaxxx.pdf}}</ref><ref>{{cite journal |author=Parry J |title=Use of antiviral drug in poultry is blamed for drug resistant strains of avian flu |journal=BMJ |volume=331 |issue=7507 |page=10 |date=Julho de 2005 |pmid=15994677 |pmc=558527 |doi=10.1136/bmj.331.7507.10}}</ref> Durante a estação de gripe de 2005-2006 nos Estados Unidos, as autoridades recomendaram que não fossem usados os inibidores de M2 devido à elevada resistência ao fármaco.<ref>{{Citar web |autor=Centers for Disease Control and Prevention |url=http://www.cdc.gov/flu/han011406.htm |título= CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005–06 Influenza Season |data=14 de janeiro de 2006}}</ref>

== Prognóstico ==

Os efeitos da gripe são muito mais graves e duram muito mais tempo do que os da [[constipação]]. A maior parte das pessoas recupera completamente ao fim de uma ou duas semanas, embora algumas possam desenvolver complicações com risco de vida, como a [[pneumonia]]. Por este motivo, a gripe pode ser fatal, especialmente entre os grupos mais debilitados, como as as crianças, os idosos ou pessoas com doenças crónicas.<ref name=Hilleman/> A doença é particularmente grave em indivíduos com o [[Imunossupressão|sistema imunitário debilitado]], como os que apresentam uma infeção avançada de [[VIH]] ou pacientes que receberam um transplante de órgãos e cuja imunidade se encontra medicamente suprimida para impedir a [[Rejeição de transplante|rejeição]] desses órgãos.<ref>{{cite journal |author=Hayden FG |title=Prevention and treatment of influenza in immunocompromised patients |journal=Am. J. Med. |volume=102 |issue=3A |pages=55–60; discussion 75–6 |date=Março de 1997 |pmid=10868144 |doi=10.1016/S0002-9343(97)80013-7}}</ref> As grávidas são também um grupo de risco em relação a complicações.<ref>{{cite journal |author=Whitley RJ, Monto AS |title=Prevention and treatment of influenza in high-risk groups: children, pregnant women, immunocompromised hosts, and nursing home residents |journal=J Infect Dis. |volume=194 S2 |pages=S133–8 |year=2006 |pmid=17163386 |doi=10.1086/507548|url=http://jid.oxfordjournals.org/content/194/Supplement_2/S133.full.pdf }}</ref>

A gripe pode agravar problemas de saúde crónicos. As pessoas com [[enfisema]], [[bronquite]] crónica ou [[asma]] podem sofrer de [[dispneia]] durante a gripe. A doença pode ainda agravar a [[doença arterial coronariana]] ou a [[insuficiência cardíaca]].<ref>{{cite journal |author=Angelo SJ, Marshall PS, Chrissoheris MP, Chaves AM |title=Clinical characteristics associated with poor outcome in patients acutely infected with Influenza A |journal=Conn Med |volume=68 |issue=4 |pages=199–205 |date=Abril de 2004 |pmid=15095826}}</ref> O [[tabagismo]] é outro factor de risco associado a formas mais graves de gripe e aumento da mortalidade.<ref>{{cite journal |author=Murin S, Bilello K |title=Respiratory tract infections: another reason not to smoke |journal=Cleve Clin J Med |volume=72 |issue=10 |pages=916–20 |year=2005 |pmid=16231688 |doi=10.3949/ccjm.72.10.916}}</ref>

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, "a cada inverno, dezenas de milhões de pessoas contraem gripe. A maior parte fica doente apenas durante uma semana. No entanto, os mais idosos apresentam maior risco de morrerem devido à doença. Estamos conscientes que o número de mortes a nível mundial ultrapassa algumas centenas de milhar, mas até mesmo nos países desenvolvidos o número preciso é incerto, porque as autoridades de saúde não têm por hábito verificar quem efetivamente morre da gripe ou quem morre de uma doença semelhante à gripe."<ref>{{cite journal | last1 = Sandman | first1 = Peter M | last2 = Lanard | first2 = Jody | year = 2005 | title = Bird Flu: Communicating the Risk | url = http://www.paho.org/English/DD/PIN/perspectives22.pdf | journal = Perspectives in Health Magazine | volume = 10 | issue = 2 | pages = 1–6 }}</ref> Até mesmo pessoas plenamente saudáveis podem contrair a doença e em qualquer idade podem ocorrer complicações graves. As pessoas com mais de cinquenta anos, crianças muito novas e pessoas de qualquer idade com doenças crónicas são mais susceptíveis a complicações como pneumonia, [[bronquite]], [[sinusite]] e [[otite]].<ref name=CDCkeyfacts>{{Citar web |url=http://www.cdc.gov/flu/protect/keyfacts.htm |título=Key Facts about Influenza (Flu) Vaccine |autor=CDC publication |data=17 de outubro de 2006}}.</ref> Nalguns casos, uma eventual resposta [[Autoimunidade|autoimune]] à gripe pode contribuir para o desenvolvimento do [[Síndrome de Guillain-Barré]].<ref name=Sivadon-Tardy>{{cite journal |author=Sivadon-Tardy V |title=Guillain-Barré syndrome and influenza virus infection |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=48 |issue=1 |pages=48–56 |date=Janeiro de 2009 |pmid=19025491 |doi=10.1086/594124 |author-separator=, |author2=Orlikowski D |author3=Porcher R |display-authors=3 |last4=Sharshar |first4=Tarek |last5=Durand |first5=Marie‐Christine |last6=Enouf |first6=Vincent |last7=Rozenberg |first7=Flore |last8=Caudie |first8=Christiane |last9=Annane |first9=Djillali}}</ref>

== Epidemiologia ==

=== Alterações sazonais ===
[[Image:Influenza Seasonal Risk Areas.svg|thumb|300px|Estações de gripe: novembro–abril (azul), abril–novembro (vermelho) e durante todo o ano (amarelo).]]
A gripe atinge o momento de maior prevalência durante o inverno. Uma vez que os invernos do [[hemisfério norte]] e [[Hemisfério sul|sul]] ocorrem em diferentes alturas do ano, existem anualmente duas estações de gripe. Por este motivo, a Organização Mundial de Saúde faz recomendações para duas formulações de vacina em cada ano, uma para cada hemisfério.<ref name=WHOrecommendation>{{Citar web |url=http://www.who.int/csr/disease/influenza/2007northreport.pdf |título=Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006–2007 influenza season |autor=[[Organização Mundial de Saúde]] |data=14 de fevereiro de 2006}}.</ref>

Um dos maiores enigmas tem sido o motivo dos surtos de gripe ocorrerem em estações em vez de uniformemente ao longo do ano. Umas das explicações mais prováveis argumenta que, uma vez que as pessoas no inverno passam mais tempo em espaços fechados, estão mais frequentemente em contacto entre si, o que promove o contágio. As viagens de férias de inverno entre os dois hemisférios podem também ter algum papel na incidência.<ref name="NPR2003-12-17">{{Citar web |url=http://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=1551913 |título=Weather and the Flu Season |autor=NPR Day to Day |data=17 de dezembro de 2003 |acessodata=19 de outubro de 2006}}</ref> Outro fator são as temperaturas mais baixas que levam a que o ar seja mais seco, desidrantando o muco e impedindo o corpo de expelir de forma eficaz as partículas virais. O vírus também sobrevive em superfícies durante mais tempo quando a temperatura é baixa, e a transmissão de partículas de vírus por via aéra é maior em ambientes com temperaturas inferiorres a 5º C e pouca [[humidade relativa]].<ref>{{cite journal | title = Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature | last1 = Lowen | first1 = AC | last2 = Mubareka | first2 = S | last3 = Steel | first3 = J | last4 = Palese | first4 = P | authorlink4 = Peter Palese | journal = PLoS Pathogens | volume = 3 | issue = 10 | page = e151 | url = http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.0030151 | format = PDF | doi = 10.1371/journal.ppat.0030151 | pmc = 2034399 | pmid = 17953482 |date=Outubro de 2007 }}</ref> De facto, a pouca humidade do ar no inverno aparenta ser a principal causa de transmissão da gripe sazonal nas [[Clima temperado|regiões temperadas]].<ref>{{cite journal |author=Shaman J, Kohn M |title=Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=106 |issue=9 |pages=3243–8 |date=Março de 2009 |pmid=19204283 |pmc=2651255 |doi=10.1073/pnas.0806852106|bibcode = 2009PNAS..106.3243S }}</ref><ref>{{cite journal |author=Shaman J, Pitzer VE, Viboud C, Grenfell BT, Lipsitch M |editor1-last=Ferguson |editor1-first=Neil M |title=Absolute humidity and the seasonal onset of influenza in the continental United States |journal=PLoS Biol. |volume=8 |issue=2 |pages=e1000316 |date=Fevereiro de 2010 |pmid=20186267 |pmc=2826374 |doi=10.1371/journal.pbio.1000316}}</ref>

No entanto, também se verificam variações sazonais nas taxas de infeção de [[Clima tropical|regiões tropicais]]. Em alguns países, os picos de infeção são observados principalmente durante a [[estação das chuvas]].<ref>{{cite journal | doi = 10.1016/S1526-0542(03)00024-1 | last1 = Shek | first1 = LP | last2 = Lee | first2 = BW | title = Epidemiology and seasonality of respiratory tract virus infections in the tropics | journal = Paediatric respiratory reviews | volume = 4 | issue = 2 | pages = 105–11 | year = 2003 | pmid = 12758047 }}</ref> As alterações de contacto em função dos períodos escolares, que são um dos principais factores de transmissão doenças infantis como o [[sarampo]] ou a [[tosse convulsa]], podem também ter algum papel na transmissão de gripe.<ref>{{cite journal | last1 = Dushoff | first1 = J | last2 = Plotkin | first2 = JB | last3 = Levin | first3 = SA | last4 = Earn | first4 = DJ | title = Dynamical resonance can account for seasonality of influenza epidemics | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 101 | issue = 48 | pages = 16915–6 | year = 2004 | pmid = 15557003 | pmc = 534740 | doi = 10.1073/pnas.0407293101 |bibcode = 2004PNAS..10116915D }}</ref> A estirpe [[H5N1]] apresenta sazonalidade não só em seres humanos, como também nas aves.<ref name=WHOH5N1data>{{Citar web |url=http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/en/ |título=WHO Confirmed Human Cases of H5N1 |autor=WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response (EPR) |acessodata= 24 de outubro de 2006}}</ref>

=== Transmissão epidémica e pandémica ===

[[File:Antigenic drift vs shift.png|thumb|right|A [[deriva antigénica]] cria novos vírus de gripe com [[antígeno]]s ligeiramente modificados, enquanto que a [[mudança antigénica]] cria vírus com antígenos completamente novos.]]

Uma vez que a gripe é provocada por diferentes espécies e estirpes de vírus, a cada ano algumas das estirpes podem morrer enquanto outras dão origem a [[epidemia]]s e outras são ainda capazes de criar uma [[pandemia]]. Num ano típico com duas estações de gripe (uma por cada hemisfério), ocorrem entre três e cinco milhões de casos graves de gripe e cerca de {{formatnum:500000}} mortes a nível global,<ref name=Loz2012>{{cite journal|last=Lozano|first=R|title=Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.|journal=Lancet|date=15 de dezembro de 2012|volume=380|issue=9859|pages=2095–128|pmid=23245604|doi=10.1016/S0140-6736(12)61728-0}}</ref> o que, de acordo com algumas definições, corresponde a uma epidemia de gripe anual.<ref>{{Citar web |url=http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ Influenza |título==WHO Fact sheet No. 211 |autor=Organização Mundial de Saúde |data=Março de 2003}}</ref> Cerca de três vezes em cada século ocorre uma pandemia, a qual infeta uma quantidade significativa da população mundial e pode matar dezenas de milhões de pessoas. Um estudo estimou que se nos dias de hoje aparecesse uma estirpe com [[virulência]] semelhante à [[Gripe de 1918|gripe espanhola de 1918]], seria capaz de matar entre 50 e 80 milhões de pessoas.<ref>{{cite journal |author=Murray CJ, Lopez AD, Chin B, Feehan D, Hill KH |title=Estimation of potential global pandemic influenza mortality on the basis of vital registry data from the 1918–20 pandemic: a quantitative analysis |journal=Lancet |volume=368 |issue=9554 |pages=2211–8 |date=Dezembro de 2006 |pmid=17189032 |doi=10.1016/S0140-6736(06)69895-4}}</ref>

[[File:Influenza geneticshift.svg|thumb|left|A mudança antigénica pode produzir novas estirpes de gripe humana extremamente patogénicas.]]
Os vírus de gripe [[Evolução|evoluem]] contínuamente, através de [[mutação]] ou recombinação.<ref name=hay/> As mutações podem provocar pequenas alterações nos antígenos [[hemaglutinina]] e [[neuramidase]] na superície do vírus. Estas alterações denominam-se [[deriva antigénica]], a qual vai lentamente criando uma cada vez maior variedade de estirpes até que se desenvolva uma que seja capaz de infetar pessoas imunes às estirpes anteriores. Esta nova variante substitui então as anteriores, à medida que se propaga rapidamente entre a população humana, muitas vezes causando uma epidemia.<ref>{{cite journal |author=Wolf, Yuri I|title=Long intervals of stasis punctuated by bursts of positive selection in the seasonal evolution of influenza A virus |journal=Biol Direct |volume=1 |issue=1 |page=34 |year=2006 |pmid=17067369|doi=10.1186/1745-6150-1-34 |first2=C |first3=EC |first4=EV |first5=DJ |pmc=1647279 |last2=Viboud |last3=Holmes |last4=Koonin |last5=Lipman}}</ref> No entanto, uma vez que as estirpes produzidas por deriva genética ainda têm algumas semelhanças com as estirpes mais antigas, algumas pessoas continuam a ser imunes. Pelo contrário, quando os vírus de gripe se recombinam adquirem [[antígeno]]s completamente novos, um processo que é denominado [[mudança antigénica]]. Se for produzido um vírus de gripe humano com antígenos completamente novos, toda a população estará susceptível e o novo vírus dissemina-se de forma incontrolável, dando origem a uma pandemia.<ref>{{cite journal |last=Parrish |first=C |coauthors=Kawaoka Y |title=The origins of new pandemic viruses: the acquisition of new host ranges by canine parvovirus and influenza A viruses |journal=Annual Rev Microbiol |volume=59 |issue=|pages=553–86 |year=2005|pmid=16153179 |doi=10.1146/annurev.micro.59.030804.121059}}</ref> No entanto, tem também vindo a ser proposta uma abordagem alternativa a este modelo de pandemia baseado em mudanças e derivas antigénicas, o qual sustenta que as pandemias periódicas são produzidas pelas interações de um conjunto fixo de estirpes humanas, sendo a população humana que ciclicamente adapta a sua imunidade às diferentes estirpes desse conjunto.<ref>{{cite journal |author=Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S |title=The generation of influenza outbreaks by a network of host immune responses against a limited set of antigenic types |url=http://www.pnas.org/content/104/18/7711.full.pdf |journal=Proc Natl Acad Sci U S A. |volume=104 |issue=18 |pages=7711–16 |year=2007 |pmid=17460037 | doi=10.1073/pnas.0702154104 |pmc=1855915|bibcode = 2007PNAS..104.7711R }}</ref>

Do ponto de vista de saúde pública, as epidemias de gripe disseminam-se rapidamente e são muito difíceis de controlar. A maior parte dos vírus de gripe não são particularmente infecciosos e cada indivíduo infetado geralmente só contagia um ou dois indivíduos. No entanto, o tempo de geração para o vírus da gripe é extremamente curto: o tempo que decorre entre o momento em que uma pessoa é infetada e infeta outra pessoa é de apenas dois dias. Este curto intervalo de tempo significa que as epidemias de gripe geralmente atingem o auge em cerca de dois meses e esgotam-se ao fim de três meses. Por conseguinte, a decisão de intervir numa epidemia de gripe tem que ser tomada bastante cedo e é muitas vezes tomada com base em dados insuficientes. Outro problema é que os indivíduos se tornam capazes de infetar outras pessoas antes deles próprios manifestarem sintomas, o que significa que colocar as pessoas em [[quarentena]] depois não é uma medida de contenção eficaz.<ref name="Ferguson2005">{{cite journal |journal=Nature |year=2005 |volume=437 |issue=7056 |pages=209–14 |title=Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia |last=Ferguson |first=NM |author2=Cummings DA |author3=Cauchemez S |author4=Fraser C |author5=Riley S |author6=Meeyai A |author7=Iamsirithaworn S |author8=Burke DS |pmid=16079797 |doi=10.1038/nature04017|bibcode = 2005Natur.437..209F }}</ref> Em média, a capacidade de infetar outras pessoas atinge o ponto máximo ao segundo dia de infeção, enquanto que os sintomas se manifestam com maior intensidade apenas ao terceiro dia.<ref name=AmericanJournalEpidemiology2008/>


<ref name=AmericanJournalEpidemiology2008>{{Citar periódico |url=[http://aje.oxfordjournals.org/content/167/7/775.full |título=Time Lines of Infection and Disease in Human Influenza: A Review of Volunteer Challenge Studies |jornal=American Journal of Epidemiology |autor=Carrat, Vergu, Ferguson, et al. |número=167 |volume=7 |páginas=775–785 |ano=2008}}</ref>

== História ==

=== Etimologia ===
O termo ''influenza'', ou "influência", tem origem no termo homónimo em [[Língua italiana|italiano]] e representa a causa da doença, já que inicialmente se pensava que a gripe era devida a influências [[Astrologia|astrológicas]].<ref>{{Citar web |título=''Influenza'' |autor=Oxford English Dictionary |url=http://www.oxforddictionaries.com/definition/english/influenza |acessodata=12 de maio de 2014}}</ref> A evolução da medicina levaria mais tarde a uma uma alteração de significado para "influência do frio", ou ''influenza del freddo''.<ref>{{Citar livro |ultimo=Creighton |primeiro=Charles |ano=1965 |título=A History Of Epidemics In Britain}}</ref> O termo "gripe" tem origem no [[Língua francesa|francês]] ''grippe'', usado pelo primeira vez em 1694,<ref>{{cite journal | pmid=11576290 | last1=Potter | first1=CW | year=2001 | title=A history of influenza | journal=Journal of applied microbiology | volume=91 | issue=4 |pages= 572–579 | doi=10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x}}</ref>

=== Pandemias ===

[[File:W curve.png|thumb|Diferença entre a distribuição da idade de mortalidade da epidemia de 1918 e das epidemias normais. Número de mortes por cada {{formatnum:100000}} pessoas em cada faixa etária nos Estados Unidos. A linha a tracejado representa os anos anteriores de 1911 a 1917 e a linha contínua o ano pandémico de 1918.<ref name="Taubenberger">{{cite journal |last=Taubenberger |first=J |coauthors=Morens D |title=1918 Influenza: the mother of all pandemics |url=http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0979.htm |journal=Emerg Infect Dis |volume=12 |issue=1 |pages=15–22 |year=2006 |pmid=16494711 |doi=10.3201/eid1201.050979 |pmc=3291398}}</ref>]]
[[Image:Airport Thermographic Camera.jpg|thumb|[[Câmara termográfica]] e monitor num aeroporto [[Grécia|grego]] durante a pandemia de 2009. As imagens termográficas podem detetar temperaturas corporais elevadas, um dos sintomas de gripe suína.]]
Os sintomas de gripe humana foram descritos de forma explícita por [[Hipócrates]] há cerca de 2400 anos.<ref>{{cite journal |last=Martin |first=P |coauthors=Martin-Granel E |title=2,500-year evolution of the term epidemic |url=http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no06/05-1263.htm#cit |journal=Emerg Infect Dis |date=Junho de 2006 |volume=12 |issue=6 |pmid=16707055 |pages=976–80 |doi=10.3201/eid1206.051263 |pmc=3373038}}</ref> Embora seja provável que o vírus tenha causado várias epidemias ao longo da história da Humanidade, os dados históricos da gripe são difícieis de interpretar, uma vez que os sintomas são semelhantes aos de outras doenças respiratórias.<ref>{{Cite journal| pmid = 1724803| volume = 13| issue = 2| pages = 223–234| last = Beveridge| first = W I| title = The chronicle of influenza epidemics| journal = History and Philosophy of the Life Sciences| year = 1991}}</ref><ref name=Potter/> A doença pode ter sido levada da Europa para a América durante a [[História da colonização da América|colonização do continente]], visto que praticamente toda a população indígena das [[Antilhas]] foi dizimada por uma epidemia semelhante à gripe em 1493, pouco depois da chegada de [[Cristóvão Colombo]].<ref>{{cite journal|doi=10.2307/1171451|author=Guerra, Francisco |title=The Earliest American Epidemic: The Influenza of 1493 |year=1988 |journal=Social Science History |volume= 12 |issue= 3 | pages=305–325|pmid=11618144|jstor=1171451}}</ref><ref>{{Cite journal| pmid = 7529930| volume = 15| issue = 3| pages = 313–327| last = Guerra| first = F| title = The European-American exchange| journal = History and Philosophy of the Life Sciences| year = 1993| doi = }}</ref>

O primeiro registo credível de uma epidemia de gripe descreve um surto ocorrido 1580, que teve início na Rússia e se espalhou para a Europa através de África. Só em Roma foram mortas 8000 pessoas e várias cidades espanholas foram quase dizimadas. Ao longo dos séculos XVII e XVIII ocorreram várias pandemias esporádicas, a maior das quais ocorrida 1830-1833 e que infetou cerca de um quarto das pessoas expostas ao vírus.<ref name=Potter>{{cite journal |author=Potter CW
|title=A History of Influenza |journal=Journal of Applied Microbiology |date=Outubro de 2001 |volume=91 |issue=4 |pages=572–579 |pmid=11576290 | doi=10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x}}</ref>

O surto mais conhecido e mortífero foi a [[Gripe de 1918|pandemia de gripe espanhola]] ([[Influenzavirus A|tipo A]] e [[H1N1|subtipo H1N1]], ocorrida entre 1918 e 1919. Não é possível determinar com precisão o número de mortos, mas as estimativas apontam entre 50 e 100 milhões de pessoas.<ref>{{cite journal|last=Taubenberger|first=Jeffery|coauthors=David Morens|title=1918 Influenza: the Mother of All Pandemics|journal=Emerging Infectious Diseases|year=2006|volume=12|issue=1|url=http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/12/1/05-0979_article.htm|accessdate=5 September 2012}}</ref><ref name=Knobler>{{cite book |editor=Knobler S, Mack A, Mahmoud A, Lemon S |title=The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary (2005) |chapter=1: The Story of Influenza |pages=60–61 |chapterurl=http://books.nap.edu/openbook.php?record_id=11150&page=58 |publisher=The National Academies Press |location=Washington, D.C.}}</ref><ref name=Patterson1>{{cite journal |last=Patterson |first=KD |coauthors=Pyle GF |title=The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic |journal=Bull Hist Med. |date=Primavera de 1991 |volume=65 |issue=1 |pages=4–21 |pmid=2021692}}</ref> Esta pandemia foi descrita como o "maior holocausto médico na História" e pode ter sido responsável pelo mesmo número de mortos da [[Peste Negra]].<ref name=Potter/> Este número de mortes foi provocado por uma taxa de infeção extremamente elevada de 50% e da extrema gravaidade dos sintomas, os quais se suspeita terem sido provocados por tempestades de citocinas.<ref name=Patterson1/> De facto, os sintomas de 1918 foram tão atípicos que inicialmente a gripe foi diagnosticada como [[dengue]], [[cólera]] ou [[febre tifoide]]. Uma das principais complicações foi a [[hemorragia]] das [[muscosas]], sobretudo do nariz, estômago e intestino, ocorrendo também hemorragias do ouvido e da pele.<ref name=Knobler/> A maioria das mortes deveu-se a [[pneumonia bacteriana]], uma infeção secundária provocada pela gripe, embora o vírus também tenha sido responsável por mortes diretas ao provocar hemorragias e [[edema pulmonar]].<ref name=autogenerated1>{{cite journal | author = Taubenberger JK, Reid AH, Janczewski TA, Fanning TG | title = Integrating historical, clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of the 1918 Spanish influenza virus | journal = Philosophical Transactions of the Royal Society B | volume = 356 | issue = 1416 | pages = 1829–39 |date=dezembro de 2001 | pmid = 11779381 | pmc = 1088558 | doi = 10.1098/rstb.2001.1020 }}</ref>

A epidemia de gripe espanhola de 1918 foi verdadeiramente global, chegando inclusive ao [[Ártico]] e a ilhas remotas no [[Oceano Pacífico]]. A doença atipicamente grave matou entre 2 e 20% das pessoas infetadas, ao contrário das epidemias típicas, cuja taxa de mortalidade é de apenas 0,1%.<ref name=Taubenberger/><ref name=Knobler/> Outra característica invulgar desta pandemia foi ter morto principalmente jovens adultos, uma vez que mais de metade das mortes ocorreu em indivíduos entre os 20 e 40 anos.<ref>{{cite journal |last=Simonsen |first=L |coauthors=Clarke M, Schonberger L, Arden N, Cox N, Fukuda K |title=Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution |journal=J Infect Dis |volume=178 |issue=1 |pages=53–60 |date=Julho de 1998 |pmid=9652423 |doi=10.1086/515616}}</ref> Este facto é invulgar, uma vez que a gripe é mortal sobretudo em crianças com menos de dois anos ou em idosos com mais de 70 anos. Desconhece-se a mortalidade total desta pandemia, mas estima-se que 2,5% a 5% da população mundial tenha morrido. Só nas primeiras 25 semanas morreram 25 milhões de pessoas.<ref name=Knobler/>

As pandemias posteriores não foram tão devastadoras. Entre elas estão a Gripe Asiática de 1957 (tipo A, estirpe [[H2N2]]) e a [[Gripe de Hong Kong]] de 1968 (tipo A, estirpe [[H3N2]]), as quais, embora de menor dimensão, foram responsáveis pela morte de milhões de pessoas. Nas pandemias mais recentes estavam disponíveis fármacos para controlar as infeções secundárias, o que pode ter ajudado a reduzir a mortalidade em comperação com pandemias anteriores.<ref name=Taubenberger/>

{|class="wikitable" style="text-align:center"
|+ Pandemias de gripe conhecidas<ref name=Hilleman>{{cite journal |last=Hilleman |first=M |title=Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control |journal=Vaccine |volume=20 |issue=25–26 |pages=3068–87 |date=19 de agosto de 2002 |pmid=12163258 |doi=10.1016/S0264-410X(02)00254-2}}</ref><ref name=Potter/><ref name="TenThings">{{cite web |url=http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/en/index.html |publisher=World Health Organization |date=14 de outubro de 2005 |title=Ten things you need to know about pandemic influenza|accessdate=26 de setembro de 2009 |archiveurl=http://web.archive.org/web/20090923231756/http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/en/index.html |archivedate=23 de setembro de 2009}}</ref>
! Denominação !! Data !! Mortos !! [[Taxa de letalidade]] !! Subtipo envolvido !! [[Índice de severidade da pandemia|Índice de severidade]]
|-
! Pandemia asiática ou russa<ref>{{cite journal |author=Valleron AJ, Cori A, Valtat S, Meurisse S, Carrat F, Boëlle PY |title=Transmissibility and geographic spread of the 1889 influenza pandemic |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=107 |issue=19 |pages=8778–81 |date=Maio de 2010 |pmid=20421481 |doi=10.1073/pnas.1000886107 |pmc=2889325|bibcode = 2010PNAS..107.8778V }}</ref>
|1889–1890 ||1 milhão ||0,15% ||provavelmente [[H3N8]] <br /> ou [[H2N2]]||desconhecido
|-
! [[Gripe espanhola]]<ref>{{cite journal |author=Mills CE, Robins JM, Lipsitch M |title=Transmissibility of 1918 pandemic influenza |journal=Nature |volume=432 |issue=7019 |pages=904–6 |date=Dezembro de 2004 |pmid=15602562 |doi=10.1038/nature03063 |bibcode = 2004Natur.432..904M }}</ref>
|1918–1920 ||20 a 100 milhões ||2%||[[H1N1]] ||5
|-
! Gripe asiática
|1957–1958 ||1 a 1,5 milhões ||0,13%||[[H2N2]] ||2
|-
! [[Gripe de Hong Kong]]
|1968–1969 ||0,75 a 1 milhão ||<0,1%||[[H3N2]] ||2
|-
! Gripe russa
| 1977–1978 || sem dados precisos || desconhecida || [[H1N1]] || desconhecido
|-
! [[Pandemia de gripe A de 2009|Gripe suína]]<ref>{{cite journal |author=Donaldson LJ |title=Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England: public health surveillance study |journal=BMJ |volume=339 |issue= |pages=b5213 |year=2009 |pmid=20007665 |pmc=2791802 |doi=10.1136/bmj.b5213 |author-separator=, |author2=Rutter PD |author3=Ellis BM |display-authors=3 |last4=Greaves |first4=F. E C |last5=Mytton |first5=O. T |last6=Pebody |first6=R. G |last7=Yardley |first7=I. E}}</ref>
|2009–2010 ||{{formatnum:105700}}–{{formatnum:395600}}<ref>{{cite journal|last=Dawood|first=Fatimah S|coauthors=A Danielle Iuliano, Carrie Reed, Martin I Meltzer, David K Shay, Po-Yung Cheng, Don Bandaranayake, Robert F Breiman, W Abdullah Brooks, Philippe Buchy, Daniel R Feikin, Karen B Fowler, Aubree Gordon, Nguyen Tran Hien, Peter Horby, Q Sue Huang, Mark A Katz, Anand Krishnan, Renu Lal, Joel M Montgomery, Kåre Mølbak, Richard Pebody, Anne M Presanis, Hugo Razuri, Anneke Steens, Yeny O Tinoco, Jacco Wallinga, Hongjie, Sirenda Vong, Joseph Bresee, Marc-Alain Widdowson|journal=The Lancet Infectious Diseases|volume=12|issue=9|title= Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study |url=http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(12)70121-4/abstract|date=26 de junho de 2012|doi=10.1016/S1473-3099(12)70121-4|accessdate=19 March 2014}}</ref>||0.03%||[[H1N1]] ||NA
|}


O primeiro vírus de gripe a ser isolado foi a partir de aves de criação, quando, em 1901, o agente que provocava uma doença denominada "peste aviária" foi submetido a vários [[Filtro Chamberland|filtros de Chamberland]], os quais têm poros que são demasiadamente pequenos para as bactérias passarem.<ref>{{cite journal |author=Heinen PP |url=http://www.vetscite.org/publish/articles/000041/print.html |title=Swine influenza: a zoonosis |journal=Veterinary Sciences Tomorrow |issn=1569-0830 |date=15 de setembro de 2003}}</ref> A causa [[Etiologia|etiológica]] da gripe, a família [[ortomixovírus]], foi descoberta pela primeira vez em [[porco]]s por [[Richard Shope]] em 1931.<ref>{{cite journal |last=Shimizu |first=K |title=History of influenza epidemics and discovery of influenza virus |journal=Nippon Rinsho |date=Outubro de 1997 |volume=55 |issue=10|pages=2505–201 |pmid=9360364}}</ref> A esta descoberta seguiu-se em 1933 o isolamento do vírus humano por parte de um grupo liderado por [[Patrick Laidlaw]] no Reino Unido.<ref>{{cite journal |last=Smith |first=W |coauthors=Andrewes CH, Laidlaw PP |title=A virus obtained from influenza patients |journal=Lancet |year=1933 |volume=2 |pages=66–68 |doi=10.1016/S0140-6736(00)78541-2 |issue=5732}}</ref>
A vacinação contra a gripe está contra-indicada em:
* Antecedentes de reacção grave a uma dose anterior da vacina;
* Alergia ao ovo.


O primeiro passo significativo para a prevenção de gripe foi o desenvolvimento, em 1944, de uma vacina contra a gripe com vírus mortos, com base na investigação do australiano [[Frank Burnet]], que demonstrou que o vírus perdia a virulência quando era cultivado em ovos de galinha.<ref name="Nobel">{{Citar web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1960/burnet-bio.html |título=Sir Frank Macfarlane Burnet: Biography |autor=Fundação Nobel |acessodata=22 de outubro de 2006}}</ref> A aplicação desta observação permitiu a um grupo de investigadores na [[Universidade do Michigan]] desenvolver a primeira vacina contra a gripe com o apoio do exército norte-americano.<ref>{{cite journal |last=Kendall |first=H |title=Vaccine Innovation: Lessons from World War II |url=http://www.palgrave-journals.com/jphp/journal/v27/n1/abs/3200064a.html|journal=Journal of Public Health Policy |volume=27 |issue=1 |pages=38–57 |year=2006 |doi=10.1057/palgrave.jphp.3200064 |pmid=16681187}}</ref> O envolvimento do exército nesta investigação deveu-se à sua experiência com gripe durante a [[I Guerra Mundial]], durante a qual milhares de soldados eram mortos pelo vírus num intervalo de apenas alguns meses.<ref name=Knobler/> No entanto, quando comparado com as vacinas, o desenvolvimento de fármacos antigripais tem sido mais lento. A [[amantidina]] foi licenciada em 1966 e, trinta anos mais tarde, estava ainda a ser desenvolvida a próxima classe de fármacos, os [[Inibidor de neuraminidade|inibidores de neuraminidase]].<ref name=Lynch/>
Não se recomenda portanto, a vacinação da população em geral, uma vez que as formas graves da doença se observam principalmente entre pessoas de idade ou debilitadas por afecções crónicas.


== Sociedade e cultura ==
De qualquer modo, é importante o indivíduo aconselhar-se com o seu médico assistente antes de proceder à vacinação.
[[Image:Influenza subtypes.svg|thumb|350px|Os principais tipos de vírus de gripe em seres humanos. Os quadrados representam o aparecimento de uma nova estirpe que provoca pandemias recorrentes. As linhas a tracejado indicam identficação incerta.<ref name=Palese>{{cite journal |author=Palese P |title=Influenza: old and new threats |journal=Nat. Med. |volume=10 |issue=12 Suppl |pages=S82–7 |date=Dezembro de 2004 |pmid=15577936 |doi=10.1038/nm1141}}</ref>]]
A gripe acarreta elevado custo económico direto devido à perda de [[produtividade]] e tratamentos de saúde associados e custos indiretos em medidas de prevenção. No entanto, o impacto económico de pandemias do passado não foi ainda estudado, e alguns autores sugerem mesmo que a gripe espanhola teve na realidade um impacto positivo no rendimento ''per capita'', apesar da grande redução de população ativa e da [[recessão]] a curto prazo.<ref>Brainerd, E. and M. Siegler (2003), "The Economic Effects of the 1918 Influenza Epidemic", ''CEPR Discussion Paper'', no. 3791.</ref> Outros estudos tentaram prever o custo de uma pandemia tão grave como a gripe espanhola de 1918, tendo como cenário a economia norte-americana, assumindo que 30% de todos os trabalhadores adoeceriam e 2,5% morreriam. Uma taxa de doença de 30% e um período de ausência do trabalho de três semanas fariam com que o [[produto interno bruto]] diminuísse 5%. As despesas adicionais teriam origem no tratamento médico de 18 a 45 milhões de pessoas, pelo que o custo económico total está avaliado em 700 mil milhões de dólares.<ref>{{cite journal |author=Poland G |title=Vaccines against avian influenza—a race against time |url=http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMe068047 | format = PDF |journal=N Engl J Med |volume=354 |issue=13 |pages=1411–3 |year=2006 |pmid=16571885 | doi=10.1056/NEJMe068047}}</ref>


Os custos de prevenção são igualmente avultados. Os governos mundiais gastaram vários milhares de milhões de dólares na preparação e planeamento de uma potencial pandemia de gripe aviária H5N1, sobretudo com a compra de fármacos e vacinas, no desenvolvimehto de medidas de gestão e estratégias de [[Controlo aduaneiro|controlo de fronteiras]].<ref name=Rosenthal>{{Citar web | autor=Rosenthal, E. |url=http://www.nytimes.com/2006/03/16/business/16bird.html | título= Is Business Ready for a Flu Pandemic? |editora= The New York Times |data=16 de março de 2006 |acessodata=17 de abril de 2006 }}</ref> Numa avaliação da pandemia de H1N1 em 2009 em alguns países do hemisfério sul, os dados sugerem que todos os países foram afetados em termos socio-económicos devido à diminuição temporária do turismo em consequência do medo da doença; no entanto, não se conseguiu ainda estabelecer se a pandemia provocou impacto a longo prazo.<ref>{{Citar web |título=Assessment of the 2009 Influenza A (H1N1) Outbreak on Selected Countries in the Southern Hemisphere |data=2009 |url=http://flu.gov/professional/global/southhemisphere.html}}</ref>
=== Cuidados ===
A pessoa doente deve tomar algumas medidas para aumentar as defesas do organismo e evitar a transmissão da doença a outras pessoas e para ter seu tratamento mais rápido. Os principais cuidados são:


== Investigação ==
• Descansar bastante e alimentar-se bem;
[[File:Influenza virus research.jpg|thumb|left|upright|Examinação de uma reconstrução do vírus da [[gripe espanhola de 1918]], realizada num labiratório com nível de biossegurança 3.]]


A investigação da gripe inclui estudos de [[virologia]] molecular, a forma como o vírus produz a doença ([[patogénese]]), a [[Sistema imunitário|resposta imunitária]] do hospediro, a [[genómica|genómica viral]] e a forma como o vírus se dissemina ([[epidemiologia]]). Estes estudos auxiliam o desenvolvimento de medidas de combate à gripe; por exemplo, a compreensão da resposta imunitária do corpo permite o desenvolvimento de vacinas, e o conhecimento exato de como o vírus invade as células ajuda a desenvolver fármacos antivirais. O [[Projeto de Sequenciação do Genoma da Gripe]], que está a desenvolver uma base de dados de sequências de gripe com o intuito de ajudar a clarificar quais são os factores que fazem com que uma estirpe seja mais mortal do que outra, quais os genes que afetam a [[Imunogénio|imunogenicidade]], e como é que o vírus evolui ao longo do tempo.<ref>{{Citar web |url=http://msc.tigr.org/infl_a_virus/index.shtml |título=Influenza A Virus Genome Project |autor=The Institute of Genomic Research |acessodata=19 de outubro de2006}}</ref>
• Beber muitos líquidos como consumos de frutas ou água;


A investigação de novas vacinas é particularmente importante, uma vez que as vacinas atuais são de produção lenta e demorada e têm que ser reformuladas anualmente. A sequenciação do genoma e a teconologia de [[ADN recombinante]] podem acelerar a criação de novas vacinas, ao permitir aos cientistas substituir as vacinas anteriores para novos antígenos.<ref>{{cite journal |author=Subbarao K, Katz J |title=Influenza vaccines generated by reverse genetics |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=283 |issue=|pages=313–42 |year=2004|pmid=15298174}}</ref> Estão também em desenvolvimento novas tecnologias para ffazercrescer vírus em [[Cultura celular|culturas celulares]].<ref>{{cite journal |author=Bardiya N, Bae J |title=Influenza vaccines: recent advances in production technologies |url=http://www.springerlink.com/content/jdt26gc39v4bwk9q/ |journal=Appl Microbiol Biotechnol |volume=67 |issue=3 |pages=299–305 |year=2005 |pmid=15660212 | doi=10.1007/s00253-004-1874-1}}</ref> Na [[Universidade de Ghent]] está a ser desenvolvida e submetida a ensaios clínicos uma vacina universal para a gripe A, que tem como alvo o domínio exterior da proteína viral M2.<ref>{{cite journal |author=Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W |title=A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein |journal=Nat. Med. |volume=5 |issue=10 |pages=1157–63 |date=Outubro de 1999 |pmid=10502819 |doi=10.1038/13484 }}
• Tomar sucos naturais;
</ref><ref>{{cite journal |author=Fiers W, Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Jou WM |title=Soluble recombinant influenza vaccines |journal=Philosophical Transactions of the Royal Society B |volume=356 |issue=1416 |pages=1961–3 |date=Dezembro de 2001 |pmid=11779398 |pmc=1088575 |doi=10.1098/rstb.2001.0980 }}</ref><ref>{{cite journal |author=Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W |title=A "universal" human influenza A vaccine |journal=Virus Res. |volume=103 |issue=1–2 |pages=173–6 |date=Julho de 2004 |pmid=15163506 |doi=10.1016/j.virusres.2004.02.030 }}</ref> Têm também sido conseguidos alguns resultados no sentido de desenvolver uma potencial vacina universal contra a gripe, capaz de produzir anticorpos contra as proteínas da superfície viral, as quais sofrem mutação a um ritmo inferior, permitindo assim uma proteção mais prolongada.<ref>{{cite journal |author=Petsch B, Schnee M, Vogel AB, ''et al.'' |title=Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection |journal=Nat. Biotechnol. |date=Novembro de 2012 |pmid=23159882 |doi=10.1038/nbt.2436 |volume=30 |issue=12 |pages=1210–6}}</ref><ref>{{cite news | work = The Telegraph | url =http://www.telegraph.co.uk/health/healthnews/8625929/Universal-flu-vaccine-a-step-closer.html | title = Universal flu vaccine a step closer | author = Stephen Adams | date = 8 de julho de 2011}}</ref><ref>{{Cite journal | last1 = Ekiert | first1 = DC | last2 = Friesen | first2 = RHE | last3 = Bhabha | first3 = G | last4 = Kwaks | first4 = T | last5 = Jongeneelen |first5 = M | last6 = Yu | first6 = W | last7 = Ophorst | first7 = C | last8 = Cox | first8 = F | last9 = Korse | first9 = HJWM | doi = 10.1126/science.1204839 | title = A Highly Conserved Neutralizing Epitope on Group 2 Influenza a Viruses |journal = Science | volume = 333 | issue = 6044 | pages = 843–50 | year = 2011 | pmid = 21737702 | pmc =3210727 |bibcode = 2011Sci...333..843E }}</ref>


Estão também a ser investigados para potenciais tratamentos uma série de biofármacos para o tratamento de infeções provocadas por vírus. Os biofármacos terapêuticos são desenhados para ativar a resposta imune a vírus ou antígenos. Geralmente, os biofármacos não têm como alvo as [[Via metabólica|vias metabólicas]] como os antivirais, estimulando em vez disso as células imunitárias como os [[linfócito]]s, [[macrófago]]s e/ou as [[Célula apresentadora de antígeno|células apresentadoras de antígenos]], de modo a induzir uma resposta imunitária em relação ao vírus. Os [[Modelo científico|modelos]] de gripe, como a gripe murina, são modelos convenientes para testar o efeito de biofármacos profiláticos e terapêuticos.<ref>{{cite journal |year=2008 |title=Lymphocyte T-Cell Immunomodulator: Review of the ImmunoPharmacology of a new Veterinary Biologic |journal=Journal of Applied Research in Veterinary Medicine |volume=6 |issue=2 |pages=61–68 | url=http://jarvm.com/articles/Vol6Iss2/Vol6Iss2Gingerich61-68.pdf |format=PDF | accessdate=5 de dezembro de 2010 |author=Gingerich, DA }}</ref>
• Tomar os remédios na hora certa;


== Noutros animais ==
• Usar o lenço ao tossir ou espirrar, o que contribui para evitar a contaminação de outras pessoas.
{{VT|Influenzavirus A|H5N1}}


A gripe infeta muitas espécies animais, podendo ocorrer transferência de estirpes virais entre espécies. Pensa-se que sejam as [[aves]] o principal [[hospedeiro]] de vírus de gripe.<ref>{{cite journal |author=Gorman O, Bean W, Kawaoka Y, Webster R |title=Evolution of the nucleoprotein gene of influenza A virus |pmc=249282 |journal=J Virol |volume=64 |issue=4 |pages=1487–97 |year=1990 |pmid=2319644}}</ref> Foram até agora identificadas dezasseis formas de [[hemaglutinina]] e nove formas de [[neuraminidase]]. Todos os subtipos conhecidos (HxNy) estão presentes nas aves, mas muitos subtipos são também endémicos em seres humanos [[Cão|cães]], [[cavalo]]s e [[porco]]s. Existem também evidências de anterior infeção ou exposição à gripe em [[camelo]]s, [[Furão|furões]], [[gato]]s, [[foca]]s, [[Vison|visons-americanos]] ou [[baleia]]s.<ref name=webster/> As variantes dos vírus de gripe são por vezes denominadas de acordo com a espécie na qual essa estirpe é endémica ou à qual se adaptou. As principais variantes que usam esta convenção são a [[gripe das aves]], a gripe humana, a [[gripe suína]], a [[gripe equina]] e a [[gripe canina]]. Em porcos, cavalos e cães, os sintomas de gripe são muito semelhantes aos dos seres humanos, com tosse, febre e [[Anorexia (sintoma)|perda de apetite]].<ref name=webster/> A frequência das epidemias em animais não está tão bem estudada como no Homem. Em 1979-1980, um surto de gripe em focas na costa da [[Nova Inglaterra]] provocou a morte a 500 animais.<ref>{{cite journal |author=Hinshaw V, Bean W, Webster R, Rehg J, Fiorelli P, Early G, Geraci J, St Aubin D |title=Are seals frequently infected with avian influenza viruses? |pmc=255856 |journal=J Virol |volume=51 |issue=3 |pages=863–5 |year=1984 |pmid=6471169}}</ref> Por outro lado, os surtos em porcos são comuns e não provocam mortalidade acentuada.<ref name=webster/> Estão disponíveis vacinas para proteger as aves de criação da [[gripe aviária]], as quais são eficazes contra diversas estirpes.<ref>{{cite journal |last=Capua |first=I |coauthors=Alexander D |title=The challenge of avian influenza to the veterinary community |url=http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/03079450600717174 | format = PDF |journal=Avian Pathol |volume=35 |issue=3 |pages=189–205 |year=2006 |pmid=16753610|doi=10.1080/03079450600717174}}</ref>
Caso os sintomas da doença tenham se apresentado a menos de dois dias, o doente poderá discutir com o seu médico a possibilidade de se usar um tratamento antiviral.
O indivíduo enfermo deverá fazer repouso, evitar o uso de álcool ou fumo, procurar se alimentar bem e tomar bastante líquidos, além de usar medicações para a febre e para a dor aspirina (se tiver 18 anos ou mais), acetaminofen ou [[ibuprofeno]]. Outros medicamentos podem ser usados para a melhora dos sintomas do nariz, como a coriza (corrimento do nariz) ou congestão nasal.
Retorno às atividades normais somente após os sintomas terem ido embora.
Para combater e prevenir a gripe pelo vírus influenza do tipo A, a amantadina poderá ser empregada em crianças com mais de 1 ano de idade. A rimantadina é outra opção nestes casos. Entretanto, para tratamento ela só poderá ser usada em adultos. Estes dois medicamentos antivirais podem ajudar no processo de cura desde que utilizados nas primeiras 48 horas da doença.


=== Gripe aviária ===
{{referências}}
Os sintomas de gripe em aves podem variar e não ser específicos.<ref>{{cite journal |author=Elbers A, Koch G, Bouma A |title=Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003 |journal=Avian Pathol |volume=34 |issue=3 |pages=181–7 |year=2005 |pmid=16191700 | doi=10.1080/03079450500096497}}</ref> Uma infeção de gripe aviárias com baixa patogenicidade pode-se manifestar apenas através de plumagem baça, pequena redução na produção de ovos ou perda de peso, em conjunto com doença respiratória pouco intensa.<ref>{{cite book | last1=Capua| first1= I |last2= Mutinelli | first2= F |chapter=Low pathogenicity (LPAI) and highly pathogenic (HPAI) avian influenza in turkeys and chicken | title=A Colour Atlas and Text on Avian Influenza |publisher= Papi Editore |location= Bologna |year= 2001 |pages=13–20 | isbn=88-88369-00-7 | url=http://books.google.com/books?id=S1hEAAAACAAJ }}</ref> Uma vez que estes sintomas pouco graves dificultam o diagnóstico de campo, o rastreio de gripe aviária exige a análise em laboratória de amostras de aves infetadas. Algumas das estirpes, como a [[H9N2]] asiática, são extremamente virulentas para as aves de ciração e podem provocar sintomas mais graves e mortalidade significativa.<ref>{{cite journal |author=Bano S, Naeem K, Malik S |title=Evaluation of pathogenic potential of avian influenza virus serotype H9N2 in chickens |journal=Avian Dis |volume=47 |issue=3 Suppl |pages=817–22 |year=2003 |pmid=14575070 |doi=10.1637/0005-2086-47.s3.817}}</ref> Na sua forma de maior patogenicidade, a gripe em [[galinha]]s e [[peru]]s provoca o aparecimento súbito de sintomas graves e praticamente 100% de mortalidade em apenas dois dias.<ref>{{cite journal |author=Swayne D, Suarez D |title=Highly pathogenic avian influenza |journal=Rev Sci Tech |volume=19 |issue=2 |pages=463–82 |year=2000 |pmid=10935274}}</ref>


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== {{Ver também}} ==
* [[Infecção]]
* [[Vírus]]
* [[Resfriado]]
* [[Pneumologia]]


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== {{Ligações externas}} ==

Revisão das 00h07min de 13 de maio de 2014

Gripe
Vírus da gripe do subtipo H5N1 (a amarelo) em crescimento numa cultura celular (a verde).
Especialidade medicina geral e familiar, pneumologia, infectologia, medicina de urgência
Classificação e recursos externos
CID-10 J10, J11
CID-9 487
CID-11 145723401
OMIM 614680
DiseasesDB 6791
MedlinePlus 000080
eMedicine med/1170 ped/3006
MeSH D007251
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Gripe é uma doença infecciosa que afeta aves e mamíferos provocada por vírus ARN da família Orthomyxoviridae. Os sintomas mais comuns são calafrios, febre, rinorreia, dores de garganta, dores musculares, dores de cabeça, tosse, fadiga e sensação geral de desconforto. Embora seja frequentemente confundida com a constipação, a gripe é uma doença mais grave provocada por um tipo de vírus diferente.[1] A gripe pode ainda provocar náuseas e vómitos, sobretudo em crianças.[2]

A gripe é geralmente transmitida por via aérea através de tosse ou de espirros, os quais criam partículas que contêm o vírus. A gripe pode também ser transmitida por contacto direto com excrementos ou secreções nasais de aves infetadas, ou através de contacto com superfícies contaminadas. Pensa-se que sejam as partículas aéreas que causem o maior número de infeções, embora não seja ainda claro qual é o principal meio de transmissão.[3] Os vírus da gripe podem ser neutralizados pela luz solar, desinfetantes e detergentes.[4] Uma vez que o vírus pode ser neutralizado com sabonete, lavar frequentemente as mãos reduz o risco de infeção.[5] A gripe pode ocasionalmente levar ao aparecimento de pneumonia, tanto viral como bacteriana, mesmo em pessoas bastante saudáveis.[6][7]

Os países desenvolvidos têm geralmente à disposição vacinas contra a gripe.[8] As aves de criação são frequentemente vacinadas para evitar que sejam dizimadas por um eventual surto.[9] A vacina humana mais comum é a vacina trivalente, que contém antígenos purificados e neutralizados de três estirpes virais. Esta vacina geralmente inclui material de dois subtipos de Influenzavirus A e uma estirpe de Influenzavirus B.[10] A vacina trivalente não apresenta qualquer risco de transmissão da doença. No entanto, uma vacina produzida para um determiando ano pode não ser eficaz no ano seguinte, uma vez que o vírus da gripe evolui rapidamente, substituindo as estirpes antigas por novas. No tratamento da gripe são também usados alguns antivirais, como o oseltamivir.[11] No entanto, os riscos do uso destes fármacos por pessoas de outra forma saudáveis são superiores aos benefícios.[12] No benefit has been found in those with other health problems.[12][13]

A gripe dissemina-se à escala global em epidemias sazonais, as quais provocam anualmente entre três e cinco milhões de casos graves da doença e entre 250 000 e 500 000 mortes,[14] número que pode ascender a milhões em anos de pandemia. Ao longo do século XX ocorreram três pandemias de gripe, cada uma delas provocada pelo aparecimento de uma nova estirpe do vírus em seres humanos, e responsáveis pela morte de dezenas de milhões de pessoas. Em muitos casos, as novas estirpes de gripe aparecem quando um vírus já existente se propaga para o ser humano a partir de outra espécie animal, ou quando uma estirpe humana recolhe novos genes de um vírus que só infeta aves ou suínos. Uma estirpe aviária denominada H5N1 levantou algumas preocupações em relação a uma nova pandemia de gripe em finais da década de 1990, mas não chegou a evoluir para uma forma de fácil contágio entre o ser humano.[15] Em abril de 2009 ocorreu uma pandemia de uma nova estirpe que combinava genes da gripe humana, aviária e suina, denominada H1N1 ou gripe suína.[16]

Sinais e sintomas

Sintomas de maior sensibilidade no diagnóstico de gripe[17]
Sintoma: sensibilidade especificidade
Febre 68–86% 25–73%
Tosse 84–98% 7–29%
Congestão nasal 68–91% 19–41%

  • Todas as três constatações, sobretudo a febre, foram menos sensíveis em pessoas com idade superior a 60 anos.

Sintomas da gripe,[18] sendo febre e tosse os mais comuns.[17]

Os sintomas de gripe podem ter início de forma súbita um ou dois dias após a infeção. Geralmente, os primeiros sintomas são calafrios ou uma sensação de frio, embora a febre seja também comum nesta fase, com tamperaturas entre os 38 e os 39ºC.[19] Muitas pessoas sentem-se de tal forma doentes que se sentem compelidas a ficar de cama por vários dias, com dores ao longo de todo o corpo que se agravam nas costas e pernas.[2] Os sintomas da gripe podem incluir:

Nos primeiros estágios de infeção, pode ser difícil distinguir uma gripe de uma constipação.[1] A gripe pode ser identificada pelo aparecimento súbito de febre elevada e fadiga acentuada. A gripe é uma mistura de sintomas de constipação e de pneumonia, dores musculares, dores de cabeça e fadiga. Em adultos, a dirarreia normalmente não é um sintoma de gripe,[17] embora tenha sido observada em alguns casos de gripe aviária[24] e possa ser um sintoma em crianças.[21] Os sintomas de maior fiabilidade para determinar um diagnóstico de gripe encontram-se na tabela à direita.[17]

Uma vez que os antivirais só são eficazes no tratamento da gripe quando administrados na fase inicial, pode ser importante identificar os casos o mais cedo possível. Dos sintomas enumerados acima, as combinações de febre com tosse, dor de garganta e congestão nasal podem melhorar a precisão do diagnóstico.[25] Dois estudos[26][27] sugerem que durante surtos locais de gripe, a prevalência será superior a 70%,[27] pelo que os pacientes com qualquer destas combinações de sintomas podem ser tratadas com inibidores de neuraminidase, mesmo sem a realização de exames. Mesmo fora do contexto de um surto local, pode ser pertinente o tratamento de idosos durante a época de gripe quando a prevalência seja superior a 15%.[27] Estão disponíveis testes de diagnóstico rápido para a gripe, com uma sensibilidade de 70-75% e especificidade de 90-95%, quando comparados com culturas virais. Estes testes podem ser particularmente úteis durante a época de gripe (prevalência=25%).[27]

A gripe pode ocasionalmente causar pneumonia viral ou bacteriana.[7] O sintoma mais assinalável é a dificuldade respiratória. Outro sinal de aliarme para a pneumonia bacteriana verifica-se quando uma criança, ou até um adulto, aparenta estar a melhorar e subitamente tem uma recidiva com febre elevada.[28]

Virologia

Tipos de vírus

Estrutura do virião do vírus da gripe. Podem ser observadas na superfície da partícula as proteínas hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA). Os ARN virais que constituem o genoma são representados por hélices no interior da partícula e encontram-se ligados a proteínas ribonucleares (RNP).

Os vírus da gripe são classificados como vírus ARN e correspondem a três dos cinco géneros da família dos ortomixovírus:[29]

Estes vírus são apenas vagamente aparentados com os vírus paragripais, os quais são vírus ARN pertencentes à família dos paramoxivírus e uma das causas mais comuns de infeções respiratórias em crianças,[30] embora possam também provocar doenças semelhantes à gripe em adultos.[31]

Influenzavirus A

Este género tem apenas uma espécie, o Influenzavirus A. As aves auqáticas selvagens são o hospedeiro natural de uma grande diversidade de vírus de gripe A. Ocasionalmente, estes vírus são transmitidos para outras espécies e podem dar origem a surtos devastadores em aves de criação ou desencadear pandemias de gripe humana.[32] Os vírus do tipo A correspondem aos patógenos mais virulentos entre os três tipos de vírus da gripe e estão na origem das formas mais graves da doença. Os vírus da gripe A podem ser divididos em diferentes serotipos em função da resposta dos anticorpos a estes vírus.[33] Os serotipos confirmados em seres humanos, ordenados pelo número de mortes em pandemias, são:

Influenzavirus B

Nomenclatura de um vírus de gripe.

Este género tem também apenas uma espécie, o Influenzavirus B, o qual infeta quase exclusivamente seres humanos e é menos comum do que o vírus da gripe A.[33] Os outros únicos animais que se sabe serem suscetíveis à infeção de gripe B são as focas[35] e os furões.[36] Este tipo de vírus sofre mutação a um ritmo duas a três vezes mais lento do que a gripe A,[37] pelo que é menos diversificado em termos genéticos, existindo apenas um serotipo de gripe B.[33] Como consequência desta falta de diversidade antigénica, é possível adquirir um determinado grau de imunidade à gripe B durante os primeiros anos de vida. No entanto, o vírus da gripe B ainda sofre mutação suficiente para que não seja possível obter imunidade para a vida.[38] Devido ao reduzido ritmo de alterações antigénicas e à sua limitada gama de hospediros, não ocorrem pandemias de gripe B.[39]

Influenzavirus C

Este género tem também apenas uma espécie, o Influenzavirus C, o qual infeta seres humanos, cães e porcos, provocando por vezes formas graves da doença e epidemias locais.[40][41] No entanto, a gripe C é menos comum do que os outros tipos e geralmente provoca apenas casos moderados em crianças.[42][43]

Estrutura, propriedades e nomenclatura dos subtipos

As estruturas dos influenzavirus A, B e C são muito semelhantes entre si. A partícula viral mede 80-120 nanómetros de diâmetro e é aproximadamente esférica, embora possam também ocorrer formas filamentosas.[44][45] Estas formas filamentosas são mais comuns no vírus da gripe C, o qual pode formar, na superfície das células infetadas, estruturas semelhantes a cordas até 500 micrómetros de comprimento.[46] No entanto, apesar destas diferenças na forma, as partículas virais de todos os vírus da gripe apresentam composição semelhante.[46] Os vírus são constituídos por um envelope viral que contém dois tipos de glicoproteínas que envolvem um núcleo central. Este núcleo contém o genoma ARN viral e outras proteínas virais que envolvem e protegem o ARN. O ARN é geralmente de filamento único, embora em casos especiais possa ser duplo.[45] Ao contrário da generalidade dos vírus, o seu genoma não é um elemento único de ácido nucleico; em vez disso, contém sete ou oito segmentos de ARN de senso negativo, cada um dos quais com um ou dois genes que codificam uma proteína diferente.[46] Por exemplo, o genoma da gripe A contém 11 genes em oito segmentos de ARN, os quais codificam 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidase (NA), nucleoproteína (NP), e as proteínas M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB1-F2 e PB2.[47]

A hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA) são as duas proteínas de grande dimensão no exterior das partículas virais. A HA é uma lectina mediadora da ligação do vírus às células-alvo e a entrada do genoma viral nessas células. A NA participa na libertação de vírus a partir das células infetadas.[48] Desta forma, estas proteínas são alvos para fármacos antivirais.[49] Para além disso, são antígenos para os quais é possível produzir anticorpos. Os vírus da gripe A são classificados em subtipos de acordo com a resposta dos anticorpos à HA e à NA. Os diferentes tipos de HA e NA determinam a distinção "H" e "N" na denominação; por exemplo, "H5N1".[50] São conhecidos 16 subtipos H e 9 subtipos N, ambora apenas os subtipos H1, H2 e H3, e os N1 e N2 sejam comuns em seres humanos.[51]

Replicação

Invasão e replicação do vírus da gripe na célula do hospedeiro. Os estágios deste processo são discutidos no texto.

Os vírus só são capazes de se replicar em células vivas.[52] A infeção e replicação da gripe é um processo que decorre ao longo de vários estágios. Para ter início, o vírus tem que se ligar e entrar na célula, para então transmitir o seu genoma para um local onde possa produzir novas cópias de proteínas virais e ARN, juntar estes componentes em novas partículas virais e, por último, abandonar a célula hospedeira.[46]

Os vírus da gripe ligam-se, através da hemaglutinina, aos açúcares de ácido siálico na superfície de células epiteliais, geralmente no nariz, garganta ou pulmões dos mamíferos ou no intestino das aves (estágio 1 na imagem).[53] Após a hemaglutinina ser degradada por uma protease, a célula importa o vírus através de endocitose.[54] Ainda não são conhecidos todos os detalhes do processo intracelular. Sabe-se que os viriões convergem para o centro do microtúbulo, interagem com os endossomas ácidos e, finalmente, penetram nos endossomas-alvo para libertar o genoma.[55]

Uma vez no interior da célula, as condições de acidez no endossoma provocam dois eventos. Em primeiro, uma parte da hemaglutitina realiza a fusão do envelope viral com a membrana do vacúolo; em seguida, o canal iónico M2 permite que os protões se movimentem através do envelope viral e acidifiquem o núcleo do vírus, o que faz com que o núcleo se desintegre, libertando assim o ARN viral e as proteínas.[46] As moléculas de ARN viral, proteínas acessórias e a ARN polimerase ARN-dependente são então libertadas para o citoplasma (estágio 2).[56]

Estas proteínas nucleares e o ARN viral foram um complexo que é transportado para o núcleo celular, no qual a ARN polimerase ARN-dependente transcreve o ARN viral complementar de senso positivo (estágios 3a e 3b).[57] O ARN viral é então ou exportado para o citoplasma e traduzido (estágio 4), ou permanece no núcleo. As proteínas virais recém-sintetizadas são então segregadas pelo complexo de Golgi para a superfície da célula (estágio 5b) ou transportadas de volta para o núcelo para ligarem o ARN viral e formar novas partículas de genoma viral (estágio 5a). As restantes proteínas virais exercem diversas ações na célula do hospediro, entre elas a degradação do ARNm celular, o uso dos nucleótidos libertados para a síntese de ARNv e a inibição da tradução de ARNm da célula do hospedeiro.[58]

Os ARN virais de senso negativo que formam os genomas de vírus futuros, ARN polimerase ARN-dependente, e outras proteínas virais são montados na forma de um virião. As moléculas de hemaglutinina e neuraminidase agrupam-se numa protuberância da membrana celular. O ARN viral e as proteínas do núcleo viral abandonam o núcleo e penetram nesta protuberância (estágio 6). Os vírus amadurecidos abandonam a célula numa esfera composta por membrana fosfolípida do hospedeiro, adquirindo hemaglutinina e neuraminidase (estágio 7)..[59] Tal como no início do processo, os vírus aderem à célula através da hemaglutinina. Os vírus amadurecidos separam-se assim que a sua neuraminidase separa os resíduos de ácido siálico da célula do hospedieiro.[53]

Devido à ausência de enzimas com mecanismos de verificação (proofreading), a ARN polimerase ARN-dependente que copia o genoma viral comete um erro a cerca de cada dez mil nucleótidos, o que corresponde ao comprimento aproximado do ARN viral da gripe. Desta forma, a maioria dos vírus de gripe que são fabricados são mutantes, o que causa deriva antigénica, uma pequena alteração nos antígenos da superfície viral ao longo do tempo.[60] A separação do genoma em oito segmentos distintos de ARN viral permite a mistura ou reagrupamento dos ARN virais, no caso de uma célula ser infectada por mais de um tipo de vírus. A rápida alteração de genética viral resultante provoca recombinações genéticas, que são alterações súbitas de um antígeno para outro. São estas alterações súbitas e significativas que permitem aos vírus infetar novas espécies de hospedeiros ao mesmo tempo que rapidamente ultrapassam qualquer imunidade. Isto é uma das principais causas da existência de pandemias.[50]

Mecanismo

Transmissão

MET do vírus da gripe, aumentada cerca de 100 000 vezes.

Uma pessoa contaminada com o vírus da gripe torna-se contagiosa para outra pessoa no dia anterior ao aparecimento dos primeiros sintomas, e permanece contagiosa por mais cinco a seis dias. Os dias de maior risco de contágio são o segundo e terceiro dias posteriores à infeção.[61] A quantidade de vírus libertado aparenta estar relacionada com a temperatura da febre; quanto mais alta a temperatura, maior quantidade de vírus é libertada.[62] As crianças são muito mais infecciosas do que os adultos e libertam o vírus até duas semanas após serem infetadas.[61][63]

A gripe pode ser propagada através de três principais vias de transmissão:[64][65] por transmissão direta (quando um indivíduo infetado liberta muco diretamente para os olhos, nariz ou boca de outra pessoa); por via aérea (quando um indivíduo inala as partículas produzidas pela tosse ou espirro de outro); e através da transmissão entre mãos e olhos, mãos e nariz ou mãos e boca, não só através de superfícies contaminadas como por contacto pessoal direto, como um aperto de mão. A importância relativa entre estas três vias de transmissão não foi ainda determinada.[3][66] No caso de transmissão por via aéra, uma gotícula precisa de ter apenas 0,5 – 5 µm de diâmetro para poder ser inalada por uma pessoa. A inalação de uma única gotícula pode ser suficiente para provocar a infeção.[64] Embora um único espirro possa libertar 40 000 gotículas,[67] a maior parte delas são bastante grandes e repidamente dissipam-se rapidamente no ar.[64] O tempo de sobrevivência do vírus da gripe nas partículas aparenta ser influenciado pela quantidade de humidade e radiação ultravioleta. A pouca humidade e luz solar características do inverno ajudam a que o vírus possa sobreviver durante mais tempo.[64]

Uma vez que os vírus da gripe sobrevivem fora do corpo, também podem ser transmitidos por superfícies contaminadas como notas bancárias,[68] maçanetas de portas, interruptores elétricos e outros objetos domésticos.[2] O tempo de sobrevivência do vírus em determinada superfície depende das características dessa superfície. O vírus é capaz de sobreviver um ou dois dias em superfícies duras e não porosas como plástico ou metal; cerca de quinze minutos em lenços de papel secos; e apenas cinco minutos na pele.[69] No entanto, no caso do vírus se encontrar protegido por muco, pode sobreviver durante períodos mais longos; por exemplo, até 17 dias em notas bancárias.[64][68] Os vírus da gripe das aves são capazes de sobreviver indeterminadamente quando congelados.[70] Os vírus da gripe podem ser inativados quando aquecidos até 56 ºC durante pelo menos 60 minutos, ou quando em contacto com ácidos com pH inferior a 2.[70]

Fisiopatologia

A vermelho, os diferentes locais de infeção do H1N1 sazonal (à esquerda) e do H5N1 da gripe aviária. O local influencia a sua letalidade e capacidade de disseminação.

Os mecanismos pelos quais a infeção da gripe provoca sintomas em seres humanos tem sido estudado exaustivamente. Acredita-se que um dos mecanismos seja a inibição da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), o que provoca níveis reduzidos de cortisol.[71] Determinar quais os genes que são transportados por cada estirpe pode ajudar a prever a sua fisiopatologia, isto é, quão eficaz será a infectar os seres humanos e quão severa será a infeção.[41][72]

Uma parte do processo que permite aos vírus da gripe invadir as células é a clivada da proteína viral hemaglutinina por qualquer uma das diferentes proteases humanas.[54] Nos vírus de baixa patogenicidade, a estrutura da hemaglutinina implica que só possa ser clivada por proteases que se encontrem na gargante e nos pulmões, pelo que estes vírus não são capazes de infetar outros tecidos. No entanto, em estirpes bastante virulentas, como o H5N1, a hemaglutinina pode ser clivada por uma ampla gama de proteases, permitindo ao vírus disseminar-se por todo o corpo.[72]

A proteína viral hemaglutinina é responsável por determinar não só que espécies é que determinada estirpe pode infetar, mas também em que local do trato respiratório é que essa estirpe se irá alojar.[73] As estirpes que são facilmente transmitidas entre pessoas possuem proteínas de hemaglutinina que se ligam a recetores na parte superior do trato respiratório, como os do nariz, garganta e boca. Por outro lado, a estirpe potencialmente letal do H5N1 liga-se a recetores proundos dos pulmões.[74] Esta diferença no local de infeção pode explicar porque é que o H5N1 causa pneumonia viral grave nos pulmões, ao mesmo tempo que não é facilmente transmitida pela tosse ou por espirros.[75][76]

Os sintomas mais comuns de gripe, como a febre, dores de cabeça e fadiga, são o resultado da grande quantidade de citocinas e quimiocinas produzida pelas células infetadas.[1][77] Ao contrário dos rinovirus que provocam a constipação, o vírus da gripe não provoca lesões nos tecidos, pelo que os sintomas não são inteiramente devidos à resposta inflamatória.[78] Esta resposta imune de grandes proporções pode produzir uma tempestade de citocinas com risco de vida. Este mecanismo tem sido proposto para explicar para a letalidade anormal durante a gripe das aves (H5N1)[79] e na estirpe da pandemia de 1918.[80][81] No entanto, outra hipótese é a de que esta grande quantidade de citocinas seja apenas o resultado da quantidade massiva de replicação viral característica destas estirpes.[82]

Prevenção

Vacinação

Ver artigo principal: Vacina contra a gripe
Vacinação contra a gripe.

A Organização Mundial de Saúde recomenda que sejam vacinados contra a gripe os grupos de risco, como crianças, idosos, prestadores de cuidados de saúde e pessoas com doenças crónicas como por exemplo asma, diabetes, doenças cardiovasculares ou tenham a imunidade comprometida.[83] Em adultos saudáveis, a vacina é pouco eficaz em reduzir a quantidade de sintomas em determinada população.[84] As evidências científicas apoiam a eficácia da vacina em crianças com idade superior a dois anos.[85] Em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica, a vacinação reduz eventuais exacerbações,[86] embora não esteja ainda claro se reduz exarcebações asmáticas.[87] As evidências apoiam também uma menor taxa de incidência das doenças semelhantes à gripe em diversos grupos de pessoas com imunidade comprometida, como aquelas com VIH/SIDA, cancro ou que foram submetidas a um transplante de órgãos.[88] Nos grupos de alto risco, a vacinação pode reduzir o risco de doenças arteriais.[89] Se a vacinação dos profissionais de saúde protege ou não os pacientes é um tópico ainda controverso. Alguns estudos de revisão concluíram que não existem ainda evidências suficientes,[90][91] enquanto outros encontraram apenas evidências conjeturais.[92][93]

Devido à elevada velocidade de mutação do vírus, uma vacina contra a gripe específica geralmente só confere proteção durante alguns anos. Todos os anos, a Organização Mundial de Saúde determina quais serão as estirpes virais com maior probabilidade de circulação no ano seguinte, o que permite às farmacêuticas desenvolver vacinas que ofereçam a melhor proteção contra essas estirpes.[94] Em cada ano, as vacinas são reformuladas para estirpes específicas, mas não para todas as estirpes ativas no mundo em determinado momento. Os fabricantes demoram cerca de seis meses para poder formular e produzir os milhões de doses necessárias para combater as epidemias sazonais. Ocasionalmente, uma das estirpes torna-se proeminente durante esse intervalo de tempo.[95] É também possível ser infetado por determinada estirpe poucos dias antes da toma da vacina e adoecer posteriormente, uma vez que a vacina demora cerca de duas semanas para ser eficaz.[96]

As vacinas podem fazer com que o sistema imunitário reaga da mesma forma como se estivesse a ser infetado, pelo que é possível que se manifestem vários dos sintomas de gripe, embora não de forma tão grave ou duradoura como numa infeção real. O mais perigoso efeito adverso é uma reação alérgica ou à própria substância viral ou aos resíduos usados no cultivo da doença, embora estas reações sejam extremamente raras.[97]

A relação custo-benefício da vacinação sazonal contra a gripe tem sido amplamente avaliada em diferentes grupos e cenários.[98] A conclusão geral é que se trata de uma intervenção eficaz em termos de custo, sobretudo em crianças[99] e em idosos.[100] No entanto, tem-se verificado que os resultados das avaliações económicas da vacinação contra a gripe são muitas vezes dependentes de assunções.[101][102]

Controlo e prevenção

Existem algumas formas razoavelmente eficazes de reduzir a transmissão de gripe, através de boas práticas de higiene e saúde pessoal, entre as quais evitar tocar nos olhos, nariz ou boca;[103] lavar frequentemente as mãos com sabonete e água ou com desinfetantes à base de álcool;[104] proteger a tosse e os espirros; evitar cuspir; evitar a proximidade com doentes e ficar em casa no caso de doença.[105] Embora o uso de máscaras cirúrgicas possa ajudar a prevenir o contágio durante tratamentos de saúde,[106][107] as evidências que demonstrem o seu benefício no espaço público são contaditórias.[105][108] O tabagismo aumenta o risco de contrair gripe, para além de provocar o agravamento dos sintomas.[109][110]

Uma vez que a gripe se dissemina através de partículas aéras e pelo contacto com superfícies contaminadas, a higienização de superfícies pode ajudar a prevenir algumas infeções.[111] O álcool é um desinfetante eficaz contra os vírus da gripe. Pode ser usado com compostos quaternários de amoníaco para que o efeito da ação de higienização seja mais prolongado.[112] Nos hospitais, são usados estes compostos e lixívia para higienizar quartos que tenham sido ocupados por pacientes com sintomas de gripe.[112] Em casa, isto pode ser conseguido de forma eficaz com lixívia de cloro diluída.[113]

Durante as pandemias do passado, o encerramento de escolas, igrejas e recintos de diversão abandou o ritmo de disseminação do vírus, mas não teve um efeito signifiativo na taxa de mortalidade geral.[114][115] Não há ainda certeza se reduzir os ajuntamentos públicos, por exemplo, encerrando as escolas e os locais de trabalho, irá reduzir a transmissão da doença, uma vez que as pessoas se iriam simplesmente mover de uma área para outra. Tais medidas seriam também de difícil aplicação e pouco populares.[105] Quando o número de infetados é pequeno, isolar esse grupo pode reduzir o risco de transmissão.[105]

Tratamento

As pessoas com gripe são aconselhadas a manter-se em repouso, beber bastantes líquidos, evitar o consumo de álcool e tabaco e, se necessário, tomar medicamentos como paracetamol para reduzir a febre e as dores musculares associadas à gripe.[116] As crianças e adolescentes com sintomas de gripe, particularmente febre, são aconselhadas a evitar tomar aspirina durante a infeção, sobretudo no caso de gripe B. A toma de aspirina pode levar ao síndrome de Reye, uma doença hepática rara, mas potenciamente fatal.[117] Uma vez que a gripe é provocada por um vírus, os antibióticos não têm qualquer efeito na infeção, a não ser que sejam prescritos especificamente para infeções secundárias, como após o aparecimento de pneumonia bacteriana. Os antivirais podem ser eficazes, mas algumas estirpes de gripe são resistentes aos fármacos antivirais mais comuns e existem algumas preocupações relativamente à qualidade da investigação.[118]

Antivirals

As duas classes de antivirais usadas no tratamento de gripe são os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) e os inibidores da proteína M2 (derivados de adamantano).

Inibidores da neuraminidase

De uma forma geral, os benefícios dos inibidores da neuraminidase em pessoas de outra forma saudáveis não apaentam ser maiores do que os riscos.[12] Não parece haver qualquer benefício em pessoas com outros problemas de saúde.[12] Em pessoas que se acreditava terem gripe, os inibidores de neuramidase diminuíram o período de menifestação de sintomas em pouco menos de um dia, mas não aparentam ter qualquer efeito sobre o risco de complicações como a pneumonia.[13] Antes de 2013, os benefícios não eram ainda claros, uma vez que o fabricante La Roche se recusava a disponibilizar os dados dos ensaios para análises independentes.[119]

Inibidores da proteína M2

Os antivirais amantidina e rimantadina bloqueiam um canal iónico viral, a proteína M2, e impedem que o vírus infete células.[120] Estes fármacos são por vezes eficazes contra a gripe A quando são administrados na fase inicial da infeção, mas são ineficazes contra os vírus da gripe B, nos quais não existe esse alvo.[121] No entanto, em 2005 observou-se que a resistência à amantidina e rimantadina em isolados de H3N2 aumentou 91%.[122] Este nível elevado de resistência pode ser devido à fácil obtenção de amantidinas como medicamentos para a constipação em países como a China e as Rússia,[123] e o seu uso na prevenção de surtos de gripe em aves de cirção.[124][125] Durante a estação de gripe de 2005-2006 nos Estados Unidos, as autoridades recomendaram que não fossem usados os inibidores de M2 devido à elevada resistência ao fármaco.[126]

Prognóstico

Os efeitos da gripe são muito mais graves e duram muito mais tempo do que os da constipação. A maior parte das pessoas recupera completamente ao fim de uma ou duas semanas, embora algumas possam desenvolver complicações com risco de vida, como a pneumonia. Por este motivo, a gripe pode ser fatal, especialmente entre os grupos mais debilitados, como as as crianças, os idosos ou pessoas com doenças crónicas.[50] A doença é particularmente grave em indivíduos com o sistema imunitário debilitado, como os que apresentam uma infeção avançada de VIH ou pacientes que receberam um transplante de órgãos e cuja imunidade se encontra medicamente suprimida para impedir a rejeição desses órgãos.[127] As grávidas são também um grupo de risco em relação a complicações.[128]

A gripe pode agravar problemas de saúde crónicos. As pessoas com enfisema, bronquite crónica ou asma podem sofrer de dispneia durante a gripe. A doença pode ainda agravar a doença arterial coronariana ou a insuficiência cardíaca.[129] O tabagismo é outro factor de risco associado a formas mais graves de gripe e aumento da mortalidade.[130]

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, "a cada inverno, dezenas de milhões de pessoas contraem gripe. A maior parte fica doente apenas durante uma semana. No entanto, os mais idosos apresentam maior risco de morrerem devido à doença. Estamos conscientes que o número de mortes a nível mundial ultrapassa algumas centenas de milhar, mas até mesmo nos países desenvolvidos o número preciso é incerto, porque as autoridades de saúde não têm por hábito verificar quem efetivamente morre da gripe ou quem morre de uma doença semelhante à gripe."[131] Até mesmo pessoas plenamente saudáveis podem contrair a doença e em qualquer idade podem ocorrer complicações graves. As pessoas com mais de cinquenta anos, crianças muito novas e pessoas de qualquer idade com doenças crónicas são mais susceptíveis a complicações como pneumonia, bronquite, sinusite e otite.[96] Nalguns casos, uma eventual resposta autoimune à gripe pode contribuir para o desenvolvimento do Síndrome de Guillain-Barré.[132]

Epidemiologia

Alterações sazonais

Estações de gripe: novembro–abril (azul), abril–novembro (vermelho) e durante todo o ano (amarelo).

A gripe atinge o momento de maior prevalência durante o inverno. Uma vez que os invernos do hemisfério norte e sul ocorrem em diferentes alturas do ano, existem anualmente duas estações de gripe. Por este motivo, a Organização Mundial de Saúde faz recomendações para duas formulações de vacina em cada ano, uma para cada hemisfério.[94]

Um dos maiores enigmas tem sido o motivo dos surtos de gripe ocorrerem em estações em vez de uniformemente ao longo do ano. Umas das explicações mais prováveis argumenta que, uma vez que as pessoas no inverno passam mais tempo em espaços fechados, estão mais frequentemente em contacto entre si, o que promove o contágio. As viagens de férias de inverno entre os dois hemisférios podem também ter algum papel na incidência.[133] Outro fator são as temperaturas mais baixas que levam a que o ar seja mais seco, desidrantando o muco e impedindo o corpo de expelir de forma eficaz as partículas virais. O vírus também sobrevive em superfícies durante mais tempo quando a temperatura é baixa, e a transmissão de partículas de vírus por via aéra é maior em ambientes com temperaturas inferiorres a 5º C e pouca humidade relativa.[134] De facto, a pouca humidade do ar no inverno aparenta ser a principal causa de transmissão da gripe sazonal nas regiões temperadas.[135][136]

No entanto, também se verificam variações sazonais nas taxas de infeção de regiões tropicais. Em alguns países, os picos de infeção são observados principalmente durante a estação das chuvas.[137] As alterações de contacto em função dos períodos escolares, que são um dos principais factores de transmissão doenças infantis como o sarampo ou a tosse convulsa, podem também ter algum papel na transmissão de gripe.[138] A estirpe H5N1 apresenta sazonalidade não só em seres humanos, como também nas aves.[139]

Transmissão epidémica e pandémica

Ficheiro:Antigenic drift vs shift.png
A deriva antigénica cria novos vírus de gripe com antígenos ligeiramente modificados, enquanto que a mudança antigénica cria vírus com antígenos completamente novos.

Uma vez que a gripe é provocada por diferentes espécies e estirpes de vírus, a cada ano algumas das estirpes podem morrer enquanto outras dão origem a epidemias e outras são ainda capazes de criar uma pandemia. Num ano típico com duas estações de gripe (uma por cada hemisfério), ocorrem entre três e cinco milhões de casos graves de gripe e cerca de 500 000 mortes a nível global,[140] o que, de acordo com algumas definições, corresponde a uma epidemia de gripe anual.[141] Cerca de três vezes em cada século ocorre uma pandemia, a qual infeta uma quantidade significativa da população mundial e pode matar dezenas de milhões de pessoas. Um estudo estimou que se nos dias de hoje aparecesse uma estirpe com virulência semelhante à gripe espanhola de 1918, seria capaz de matar entre 50 e 80 milhões de pessoas.[142]

A mudança antigénica pode produzir novas estirpes de gripe humana extremamente patogénicas.

Os vírus de gripe evoluem contínuamente, através de mutação ou recombinação.[33] As mutações podem provocar pequenas alterações nos antígenos hemaglutinina e neuramidase na superície do vírus. Estas alterações denominam-se deriva antigénica, a qual vai lentamente criando uma cada vez maior variedade de estirpes até que se desenvolva uma que seja capaz de infetar pessoas imunes às estirpes anteriores. Esta nova variante substitui então as anteriores, à medida que se propaga rapidamente entre a população humana, muitas vezes causando uma epidemia.[143] No entanto, uma vez que as estirpes produzidas por deriva genética ainda têm algumas semelhanças com as estirpes mais antigas, algumas pessoas continuam a ser imunes. Pelo contrário, quando os vírus de gripe se recombinam adquirem antígenos completamente novos, um processo que é denominado mudança antigénica. Se for produzido um vírus de gripe humano com antígenos completamente novos, toda a população estará susceptível e o novo vírus dissemina-se de forma incontrolável, dando origem a uma pandemia.[144] No entanto, tem também vindo a ser proposta uma abordagem alternativa a este modelo de pandemia baseado em mudanças e derivas antigénicas, o qual sustenta que as pandemias periódicas são produzidas pelas interações de um conjunto fixo de estirpes humanas, sendo a população humana que ciclicamente adapta a sua imunidade às diferentes estirpes desse conjunto.[145]

Do ponto de vista de saúde pública, as epidemias de gripe disseminam-se rapidamente e são muito difíceis de controlar. A maior parte dos vírus de gripe não são particularmente infecciosos e cada indivíduo infetado geralmente só contagia um ou dois indivíduos. No entanto, o tempo de geração para o vírus da gripe é extremamente curto: o tempo que decorre entre o momento em que uma pessoa é infetada e infeta outra pessoa é de apenas dois dias. Este curto intervalo de tempo significa que as epidemias de gripe geralmente atingem o auge em cerca de dois meses e esgotam-se ao fim de três meses. Por conseguinte, a decisão de intervir numa epidemia de gripe tem que ser tomada bastante cedo e é muitas vezes tomada com base em dados insuficientes. Outro problema é que os indivíduos se tornam capazes de infetar outras pessoas antes deles próprios manifestarem sintomas, o que significa que colocar as pessoas em quarentena depois não é uma medida de contenção eficaz.[146] Em média, a capacidade de infetar outras pessoas atinge o ponto máximo ao segundo dia de infeção, enquanto que os sintomas se manifestam com maior intensidade apenas ao terceiro dia.[147]


[147]

História

Etimologia

O termo influenza, ou "influência", tem origem no termo homónimo em italiano e representa a causa da doença, já que inicialmente se pensava que a gripe era devida a influências astrológicas.[148] A evolução da medicina levaria mais tarde a uma uma alteração de significado para "influência do frio", ou influenza del freddo.[149] O termo "gripe" tem origem no francês grippe, usado pelo primeira vez em 1694,[150]

Pandemias

Diferença entre a distribuição da idade de mortalidade da epidemia de 1918 e das epidemias normais. Número de mortes por cada 100 000 pessoas em cada faixa etária nos Estados Unidos. A linha a tracejado representa os anos anteriores de 1911 a 1917 e a linha contínua o ano pandémico de 1918.[151]
Câmara termográfica e monitor num aeroporto grego durante a pandemia de 2009. As imagens termográficas podem detetar temperaturas corporais elevadas, um dos sintomas de gripe suína.

Os sintomas de gripe humana foram descritos de forma explícita por Hipócrates há cerca de 2400 anos.[152] Embora seja provável que o vírus tenha causado várias epidemias ao longo da história da Humanidade, os dados históricos da gripe são difícieis de interpretar, uma vez que os sintomas são semelhantes aos de outras doenças respiratórias.[153][154] A doença pode ter sido levada da Europa para a América durante a colonização do continente, visto que praticamente toda a população indígena das Antilhas foi dizimada por uma epidemia semelhante à gripe em 1493, pouco depois da chegada de Cristóvão Colombo.[155][156]

O primeiro registo credível de uma epidemia de gripe descreve um surto ocorrido 1580, que teve início na Rússia e se espalhou para a Europa através de África. Só em Roma foram mortas 8000 pessoas e várias cidades espanholas foram quase dizimadas. Ao longo dos séculos XVII e XVIII ocorreram várias pandemias esporádicas, a maior das quais ocorrida 1830-1833 e que infetou cerca de um quarto das pessoas expostas ao vírus.[154]

O surto mais conhecido e mortífero foi a pandemia de gripe espanhola (tipo A e subtipo H1N1, ocorrida entre 1918 e 1919. Não é possível determinar com precisão o número de mortos, mas as estimativas apontam entre 50 e 100 milhões de pessoas.[157][158][159] Esta pandemia foi descrita como o "maior holocausto médico na História" e pode ter sido responsável pelo mesmo número de mortos da Peste Negra.[154] Este número de mortes foi provocado por uma taxa de infeção extremamente elevada de 50% e da extrema gravaidade dos sintomas, os quais se suspeita terem sido provocados por tempestades de citocinas.[159] De facto, os sintomas de 1918 foram tão atípicos que inicialmente a gripe foi diagnosticada como dengue, cólera ou febre tifoide. Uma das principais complicações foi a hemorragia das muscosas, sobretudo do nariz, estômago e intestino, ocorrendo também hemorragias do ouvido e da pele.[158] A maioria das mortes deveu-se a pneumonia bacteriana, uma infeção secundária provocada pela gripe, embora o vírus também tenha sido responsável por mortes diretas ao provocar hemorragias e edema pulmonar.[160]

A epidemia de gripe espanhola de 1918 foi verdadeiramente global, chegando inclusive ao Ártico e a ilhas remotas no Oceano Pacífico. A doença atipicamente grave matou entre 2 e 20% das pessoas infetadas, ao contrário das epidemias típicas, cuja taxa de mortalidade é de apenas 0,1%.[151][158] Outra característica invulgar desta pandemia foi ter morto principalmente jovens adultos, uma vez que mais de metade das mortes ocorreu em indivíduos entre os 20 e 40 anos.[161] Este facto é invulgar, uma vez que a gripe é mortal sobretudo em crianças com menos de dois anos ou em idosos com mais de 70 anos. Desconhece-se a mortalidade total desta pandemia, mas estima-se que 2,5% a 5% da população mundial tenha morrido. Só nas primeiras 25 semanas morreram 25 milhões de pessoas.[158]

As pandemias posteriores não foram tão devastadoras. Entre elas estão a Gripe Asiática de 1957 (tipo A, estirpe H2N2) e a Gripe de Hong Kong de 1968 (tipo A, estirpe H3N2), as quais, embora de menor dimensão, foram responsáveis pela morte de milhões de pessoas. Nas pandemias mais recentes estavam disponíveis fármacos para controlar as infeções secundárias, o que pode ter ajudado a reduzir a mortalidade em comperação com pandemias anteriores.[151]

Pandemias de gripe conhecidas[50][154][162]
Denominação Data Mortos Taxa de letalidade Subtipo envolvido Índice de severidade
Pandemia asiática ou russa[163] 1889–1890 1 milhão 0,15% provavelmente H3N8
ou H2N2
desconhecido
Gripe espanhola[164] 1918–1920 20 a 100 milhões 2% H1N1 5
Gripe asiática 1957–1958 1 a 1,5 milhões 0,13% H2N2 2
Gripe de Hong Kong 1968–1969 0,75 a 1 milhão <0,1% H3N2 2
Gripe russa 1977–1978 sem dados precisos desconhecida H1N1 desconhecido
Gripe suína[165] 2009–2010 105 700–395 600[166] 0.03% H1N1 NA

O primeiro vírus de gripe a ser isolado foi a partir de aves de criação, quando, em 1901, o agente que provocava uma doença denominada "peste aviária" foi submetido a vários filtros de Chamberland, os quais têm poros que são demasiadamente pequenos para as bactérias passarem.[167] A causa etiológica da gripe, a família ortomixovírus, foi descoberta pela primeira vez em porcos por Richard Shope em 1931.[168] A esta descoberta seguiu-se em 1933 o isolamento do vírus humano por parte de um grupo liderado por Patrick Laidlaw no Reino Unido.[169]

O primeiro passo significativo para a prevenção de gripe foi o desenvolvimento, em 1944, de uma vacina contra a gripe com vírus mortos, com base na investigação do australiano Frank Burnet, que demonstrou que o vírus perdia a virulência quando era cultivado em ovos de galinha.[170] A aplicação desta observação permitiu a um grupo de investigadores na Universidade do Michigan desenvolver a primeira vacina contra a gripe com o apoio do exército norte-americano.[171] O envolvimento do exército nesta investigação deveu-se à sua experiência com gripe durante a I Guerra Mundial, durante a qual milhares de soldados eram mortos pelo vírus num intervalo de apenas alguns meses.[158] No entanto, quando comparado com as vacinas, o desenvolvimento de fármacos antigripais tem sido mais lento. A amantidina foi licenciada em 1966 e, trinta anos mais tarde, estava ainda a ser desenvolvida a próxima classe de fármacos, os inibidores de neuraminidase.[51]

Sociedade e cultura

Os principais tipos de vírus de gripe em seres humanos. Os quadrados representam o aparecimento de uma nova estirpe que provoca pandemias recorrentes. As linhas a tracejado indicam identficação incerta.[172]

A gripe acarreta elevado custo económico direto devido à perda de produtividade e tratamentos de saúde associados e custos indiretos em medidas de prevenção. No entanto, o impacto económico de pandemias do passado não foi ainda estudado, e alguns autores sugerem mesmo que a gripe espanhola teve na realidade um impacto positivo no rendimento per capita, apesar da grande redução de população ativa e da recessão a curto prazo.[173] Outros estudos tentaram prever o custo de uma pandemia tão grave como a gripe espanhola de 1918, tendo como cenário a economia norte-americana, assumindo que 30% de todos os trabalhadores adoeceriam e 2,5% morreriam. Uma taxa de doença de 30% e um período de ausência do trabalho de três semanas fariam com que o produto interno bruto diminuísse 5%. As despesas adicionais teriam origem no tratamento médico de 18 a 45 milhões de pessoas, pelo que o custo económico total está avaliado em 700 mil milhões de dólares.[174]

Os custos de prevenção são igualmente avultados. Os governos mundiais gastaram vários milhares de milhões de dólares na preparação e planeamento de uma potencial pandemia de gripe aviária H5N1, sobretudo com a compra de fármacos e vacinas, no desenvolvimehto de medidas de gestão e estratégias de controlo de fronteiras.[175] Numa avaliação da pandemia de H1N1 em 2009 em alguns países do hemisfério sul, os dados sugerem que todos os países foram afetados em termos socio-económicos devido à diminuição temporária do turismo em consequência do medo da doença; no entanto, não se conseguiu ainda estabelecer se a pandemia provocou impacto a longo prazo.[176]

Investigação

Examinação de uma reconstrução do vírus da gripe espanhola de 1918, realizada num labiratório com nível de biossegurança 3.

A investigação da gripe inclui estudos de virologia molecular, a forma como o vírus produz a doença (patogénese), a resposta imunitária do hospediro, a genómica viral e a forma como o vírus se dissemina (epidemiologia). Estes estudos auxiliam o desenvolvimento de medidas de combate à gripe; por exemplo, a compreensão da resposta imunitária do corpo permite o desenvolvimento de vacinas, e o conhecimento exato de como o vírus invade as células ajuda a desenvolver fármacos antivirais. O Projeto de Sequenciação do Genoma da Gripe, que está a desenvolver uma base de dados de sequências de gripe com o intuito de ajudar a clarificar quais são os factores que fazem com que uma estirpe seja mais mortal do que outra, quais os genes que afetam a imunogenicidade, e como é que o vírus evolui ao longo do tempo.[177]

A investigação de novas vacinas é particularmente importante, uma vez que as vacinas atuais são de produção lenta e demorada e têm que ser reformuladas anualmente. A sequenciação do genoma e a teconologia de ADN recombinante podem acelerar a criação de novas vacinas, ao permitir aos cientistas substituir as vacinas anteriores para novos antígenos.[178] Estão também em desenvolvimento novas tecnologias para ffazercrescer vírus em culturas celulares.[179] Na Universidade de Ghent está a ser desenvolvida e submetida a ensaios clínicos uma vacina universal para a gripe A, que tem como alvo o domínio exterior da proteína viral M2.[180][181][182] Têm também sido conseguidos alguns resultados no sentido de desenvolver uma potencial vacina universal contra a gripe, capaz de produzir anticorpos contra as proteínas da superfície viral, as quais sofrem mutação a um ritmo inferior, permitindo assim uma proteção mais prolongada.[183][184][185]

Estão também a ser investigados para potenciais tratamentos uma série de biofármacos para o tratamento de infeções provocadas por vírus. Os biofármacos terapêuticos são desenhados para ativar a resposta imune a vírus ou antígenos. Geralmente, os biofármacos não têm como alvo as vias metabólicas como os antivirais, estimulando em vez disso as células imunitárias como os linfócitos, macrófagos e/ou as células apresentadoras de antígenos, de modo a induzir uma resposta imunitária em relação ao vírus. Os modelos de gripe, como a gripe murina, são modelos convenientes para testar o efeito de biofármacos profiláticos e terapêuticos.[186]

Noutros animais

A gripe infeta muitas espécies animais, podendo ocorrer transferência de estirpes virais entre espécies. Pensa-se que sejam as aves o principal hospedeiro de vírus de gripe.[187] Foram até agora identificadas dezasseis formas de hemaglutinina e nove formas de neuraminidase. Todos os subtipos conhecidos (HxNy) estão presentes nas aves, mas muitos subtipos são também endémicos em seres humanos cães, cavalos e porcos. Existem também evidências de anterior infeção ou exposição à gripe em camelos, furões, gatos, focas, visons-americanos ou baleias.[38] As variantes dos vírus de gripe são por vezes denominadas de acordo com a espécie na qual essa estirpe é endémica ou à qual se adaptou. As principais variantes que usam esta convenção são a gripe das aves, a gripe humana, a gripe suína, a gripe equina e a gripe canina. Em porcos, cavalos e cães, os sintomas de gripe são muito semelhantes aos dos seres humanos, com tosse, febre e perda de apetite.[38] A frequência das epidemias em animais não está tão bem estudada como no Homem. Em 1979-1980, um surto de gripe em focas na costa da Nova Inglaterra provocou a morte a 500 animais.[188] Por outro lado, os surtos em porcos são comuns e não provocam mortalidade acentuada.[38] Estão disponíveis vacinas para proteger as aves de criação da gripe aviária, as quais são eficazes contra diversas estirpes.[189]

Gripe aviária

Os sintomas de gripe em aves podem variar e não ser específicos.[190] Uma infeção de gripe aviárias com baixa patogenicidade pode-se manifestar apenas através de plumagem baça, pequena redução na produção de ovos ou perda de peso, em conjunto com doença respiratória pouco intensa.[191] Uma vez que estes sintomas pouco graves dificultam o diagnóstico de campo, o rastreio de gripe aviária exige a análise em laboratória de amostras de aves infetadas. Algumas das estirpes, como a H9N2 asiática, são extremamente virulentas para as aves de ciração e podem provocar sintomas mais graves e mortalidade significativa.[192] Na sua forma de maior patogenicidade, a gripe em galinhas e perus provoca o aparecimento súbito de sintomas graves e praticamente 100% de mortalidade em apenas dois dias.[193]

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Ligações externas

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