Isotretinoína: diferenças entre revisões

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Linha 1: Linha 1:
{{Info/Droga
{{mais fontes|data=Dezembro de 2010}}
| excreção = Renal e Fecal
{{Info/Química
| imagem = Isotretinoin_structure.svg
| fundo = fármaco
| ImageFileL1 = Isotretinoin skeletal.svg
| imagem2 = Isotretinoin-from-xtal-3D-bs-17.png
| meia_vida_de_eliminação = 10-20 horas
| ImageSizeL1 = 160px
| metabolismo = Fígado
| ImageFileR1 = Isotretinoin3d.svg
| nome_IUPAC = (2Z,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
| ImageSizeR1 = 160px
| peso_molecular = 300.442 g·mol−1
| ImageFile2 = Roaccutane.JPG
| ImageSize2 = 135px
| PubChem = 5282379
| vias_de_administração = [[Oral]], [[Derme|Tópico]]
| ImageFile3 = Isotretinoin.svg
| ImageSize3 = 250px
| IUPACName = Ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclo-hexenil)nona-2,4,6,8-tetraenoico
| OtherNames = (13''cis'')-retinoic acid
| Section1 = {{Info/Química/Identifiers
| Abbreviations =
| CASNo = 4759-48-2
| PubChem = 5282379
| SMILES =
| MeSHName =
| ChemSpiderID = 4445539
| ChEBI =
| ATCCode_prefix = D10
| ATCCode_suffix = AD04
| ATC_Supplemental =
| DrugBank = APRD00140
| DCB = 05110
| Medicamento_de_referência = Roacutan (10 e 20 mg)<br />Isotrex (0,5 mg/g)
}}
}}
[[Category:Drugboxes which contain changes to watched fields]]
| Section2 = {{Chembox Properties
'''A isotretinoína''', também conhecida como '''ácido 13-''cis''-retinóico''' e vendida sob a marca '''Roacutan''', entre outras, é um medicamento usado principalmente para tratar a [[acne]] grave. Também é usado para prevenir certos tipos de câncer de pele ([[carcinoma de células escamosas]]) e no tratamento de outros tipos de câncer. É usado para tratar [[Ictiose arlequim|ictiose do tipo arlequim]], uma doença de pele geralmente letal, e ictiose lamelar. É um [[Retinoides|retinóide]], o que significa que está relacionado à [[vitamina A]], e é encontrado em pequenas quantidades naturalmente no corpo. Seu isômero, a tretinoína, também é um medicamento para acne.
| Formula =

| C = 20 |H = 28 |O = 2
Os efeitos adversos mais comuns são lábios secos (queilite), pele seca e frágil e maior suscetibilidade para queimaduras solares. Efeitos colaterais incomuns e raros incluem dores e dores musculares ([[Mialgia|mialgias]]) e dores de cabeça. A isotretinoína é conhecida por causar [[Teratologia|defeitos congênitos]] devido à exposição intrauterina devido à grande semelhança da molécula com [[Ácido retinoico|o ácido retinóico]], um derivado natural da vitamina A que controla o desenvolvimento embrionário normal. Também está associada a efeitos colaterais psiquiátricos, mais comumente depressão, mas também, mais raramente, psicose e comportamentos incomuns. Outros efeitos colaterais raros incluem [[hiperostose]] e [[Placa epifisária|fechamento epifisário]] prematuro, que foram relatados como persistentes.
| MolarMass = 300.44 g/mol

| Appearance =
A isotretinoína foi patenteada em 1969 e aprovada para uso médico em 1982.<ref name="Fis2006">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA476|título=Analogue-based Drug Discovery|data=2006|editora=John Wiley & Sons|isbn=978-3-527-60749-5}}</ref> Em 2020, foi o 264º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 1{{Espaços}}milhões de prescrições.<ref>{{Citar web|url=https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx|titulo=The Top 300 of 2020|acessodata=7 October 2022|website=ClinCalc}}</ref><ref>{{Citar web|url=https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/Isotretinoin|titulo=Isotretinoin - Drug Usage Statistics|acessodata=7 October 2022|website=ClinCalc}}</ref> No Brasil, não existem dados sobre quantas vendas foram efetuadas em 2020 ou nos anos posteriores.
| Density =

| MeltingPt = 172–175 °C<ref name="Sigma">[http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search/ProductDetail/SIGMA/R3255 Sicherheitsdatenblatt der Firma Sigma-Aldrich]</ref>
== Usos médicos ==
| Melting_notes =
A isotretinoína é usada principalmente para acne cística grave e acne que não respondeu a outros tratamentos.<ref name="pmid19588674">{{Citar periódico |título=Use of isotretinoin for acne vulgaris |data=June 2009 |periódico=Pediatric Annals |número=6 |paginas=311–20 |doi=10.3928/00904481-20090512-01 |pmid=19588674 |vauthors=Merritt B, Burkhart CN, Morrell DS |volume=38}}</ref><ref name="pmid20436884">{{Citar periódico |título=The use of isotretinoin in acne |data=May 2009 |periódico=Dermato-Endocrinology |número=3 |paginas=162–9 |doi=10.4161/derm.1.3.9364 |pmc=2835909 |pmid=20436884 |vauthors=Layton A |volume=1}}</ref><ref name="UKLabel2015">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21511|titulo=Roaccutane 20mg Soft Capsules - Summary of Product Characteristics|data=1 July 2015|publicado=UK Electronic Medicines Compendium}}</ref><ref name="USlabel2010">{{Citar relatório|titulo=US Label|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf|publicado=FDA|data=22 October 2010}} See [https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=018662 FDA Index page for NDA 018662] for updates</ref> Muitos dermatologistas também apoiam seu uso no tratamento de acnes de menor grau que se mostram resistentes a outros tratamentos, que produzem cicatrizes físicas ou que produzam problemas psicológicos.<ref name="pmid17276540">{{Citar periódico |título=Guidelines of care for acne vulgaris management |data=April 2007 |periódico=Journal of the American Academy of Dermatology |número=4 |paginas=651–63 |doi=10.1016/j.jaad.2006.08.048 |pmid=17276540 |vauthors=Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, Thiboutot DM, Van Voorhees AS, Beutner KA, Sieck CK, Bhushan R |volume=56}}</ref> A isotretinoína não é indicada para o tratamento da acne pré-púbere e não é recomendada em crianças com menos de 12 anos de idade.<ref name=":0">{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/isotretinoin-oral-formulations-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product/00010488/201611_en.pdf|titulo=Isotretinoin (oral formulations): CMDH scientific conclusions – Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s)|data=August 2017|acessodata=17 May 2019|publicado=[[European Medicines Agency]]}}</ref>
| BoilingPt =

| Boiling_notes =
Também é um pouco eficaz para [[Hidrosadenite|hidradenite supurativa]] e alguns casos de [[Rosácea (doença)|rosácea]] grave. Também pode ser usado para ajudar a tratar a [[Ictiose arlequim|ictiose arlequim, ictiose]] lamelar e é usado em casos de [[Xerodermia pigmentosa|xeroderma pigmentoso]] para aliviar [[Queratose|ceratoses]]. A isotretinoína tem sido usada para tratar a condição extremamente rara de [[fibrodisplasia ossificante progressiva]]. Também é usado para o tratamento de [[neuroblastoma]], uma forma de câncer do nervo.
| Solubility =

| SolubleOther =
Além disso, a terapia com isotretinoína provou ser eficaz contra [[Verruga genital|as verrugas genitais]] em uso experimental, mas raramente é usada para essa indicação, pois existem tratamentos mais eficazes. A isotretinoína pode representar uma forma sistêmica alternativa eficaz e segura de terapia para [[Verruga genital|condilomas acuminados recalcitrantes]] (RCA) do colo do útero. Na maioria dos países, esta terapia não é aprovada e é usada apenas se outras terapias falharam.<ref name="Oral_isotretinoin_Therapy">{{Citar periódico |título=Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomised placebo controlled trial |data=June 2004 |periódico=Sexually Transmitted Infections |número=3 |paginas=216–8 |doi=10.1136/sti.2003.006841 |pmc=1744851 |pmid=15170007 |vauthors=Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Bozi E, Mortakis A |volume=80}}</ref><ref name="Unapproved_Isotretinoin">{{Citar periódico |título=Isotretinoin--unapproved indications/uses and dosage: a physician's reference |data=June 2006 |periódico=International Journal of Dermatology |número=6 |paginas=772–7 |doi=10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x |pmid=16796650 |vauthors=Sehgal VN, Srivastava G, Sardana K |volume=45}}</ref>
| Solvent =

}}
=== Restrições ===
| Section3 = {{Chembox Pharmacology
A isotretinoína é um [[Teratologia|teratógeno]]; há cerca de 20 a 35% de risco de defeitos congênitos em bebês expostos à droga ''no útero'', e cerca de 30 a 60% das crianças expostas à isotretinoína no período pré-natal apresentam comprometimento neurocognitivo.<ref name="Choi2013">{{Citar periódico |título=Pregnancy and isotretinoin therapy |data=March 2013 |periódico=Canadian Medical Association Journal |número=5 |paginas=411–3 |doi=10.1503/cmaj.120729 |pmc=3602257 |pmid=23296582 |vauthors=Choi JS, Koren G, Nulman I |volume=185}}</ref> Devido a esse grande risco, há controles rígidos que prescrevem isotretinoína para mulheres (ou homens, quando o esperma é produzido três meses antes da inseminação) que podem ter potencial para engravidar (ou estar) grávidas enquanto tomam isotretinoína e muitos aconselham enfaticamente a interromper a gravidez devido ao risco de 20-60%.<ref name="Choi2013" />
| AdminRoutes = [[via oral]] e [[via tópica]]

| Bioavail = variável
Nos Estados Unidos, desde março de 2006, a prescrição de isotretinoína é feita por meio de um site denominado iPLEDGE. A [[Food and Drug Administration]] (FDA) dos EUA exige que as empresas que comercializam o medicamento coloquem este site como uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos. Essas empresas formaram um grupo chamado Isotretinoin Products Manufacturing Group e contrataram a Covance para administrar o site.<ref>{{Citar periódico |título=iPLEDGE: A Report from the Front Lines of Dermatologic Practice |data=August 2006 |periódico=The Virtual Mentor |número=8 |paginas=524–528 |doi=10.1001/virtualmentor.2006.8.8.pfor1-0608 |pmid=23234692 |vauthors=Thiboutot DM, Cockerell CJ |volume=8}}</ref><ref>{{Citar jornal|url=https://www.medscape.com/viewarticle/525664|titulo=Dermatologists Frustrated With Problematic iPledge Program|data=9 March 2006|website=Medscape}}</ref> Prescritores, farmacêuticos e todas as pessoas a quem o medicamento é prescrito precisam se registrar no site e registrar informações nele. Mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a usar duas formas de contracepção eficazes simultaneamente durante o tratamento com isotretinoína e por um mês imediatamente anterior e um mês imediatamente após o tratamento. Além disso, eles devem ter dois [[Teste de gravidez|testes de gravidez]] negativos com 30 dias de intervalo e testes de gravidez negativos antes de cada receita ser prescrita.<ref>{{Citar web|url=https://www.ipledgeprogram.com/AboutiPLEDGE.aspx|titulo=iPledge (About iPledge)|acessodata=20 February 2011|arquivourl=https://web.archive.org/web/20170729005803/https://www.ipledgeprogram.com/AboutiPLEDGE.aspx|arquivodata=29 July 2017|urlmorta=dead}}</ref><ref>{{Citar web|url=https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm094305.htm|titulo=Isotretinoin (marketed as Accutane) Capsule Information|data=3 November 2018|publicado=U.S. Food and Drug Administration (FDA)}}</ref>
| Metabolism = [[fígado|hepático]]

| HalfLife = 10 a 20 horas
No Brasil, a isotretinoína é prescrita por dermatologistas e exige receita branca de uso controlado. Na maioria dos países, a isotretinoína só pode ser prescrita por dermatologistas ou médicos especialistas; alguns países também permitem prescrições limitadas por clínicos gerais e médicos de família. No Reino Unido e na Austrália,<ref>{{Citar periódico |url=http://www.australiandoctor.com.au/news/latest-news/fresh-call-for-gps-to-prescribe-roaccutane |título=Fresh call for GPs to prescribe Roaccutane |data=19 June 2012 |acessodata=7 February 2014 |periódico=AustralianDoctor |arquivourl=https://web.archive.org/web/20170412063909/https://www.australiandoctor.com.au/news/latest-news/fresh-call-for-gps-to-prescribe-roaccutane |arquivodata=12 April 2017}}</ref> a isotretinoína pode ser prescrita apenas por ou sob a supervisão de um [[Dermatologia|dermatologista]] consultor. Como a acne cística grave tem o potencial de causar cicatrizes permanentes em um curto período, as restrições à sua disponibilidade mais imediata se mostraram controversas.<ref name="James_1996">{{Citar periódico |título=Isotretinoin for severe acne |data=June 1996 |periódico=Lancet |número=9017 |paginas=1749–50 |doi=10.1016/S0140-6736(96)90814-4 |pmid=8656912 |vauthors=James M |volume=347}}</ref> Na Nova Zelândia, a isotretinoína pode ser prescrita por qualquer médico, mas subsidiada apenas quando prescrita por um clínico geral, dermatologista ou enfermeiro profissionalmente registrado.<ref>{{Citar web|url=http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/isotretdtb.htm|titulo=Acne, Isotretinoin, and Depression|data=June 2013|acessodata=7 February 2014|publicado=MEDSAFE (New Zealand Ministry of Health)|anooriginal=June 2005}}</ref>
| ProteinBound = 99.9%

| Excretion = renal e fecal
== Efeitos adversos ==
| Volume_de_distribuição =
Dosagens cada vez mais altas resultarão em maior toxicidade, semelhante [[Hipervitaminose A|à toxicidade da vitamina A.]] Os efeitos adversos incluem:<ref name="UKlabel">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|titulo=Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)|acessodata=27 December 2017|website=www.medicines.org.uk|arquivourl=https://web.archive.org/web/20171228054206/https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|arquivodata=28 December 2017|urlmorta=dead}}</ref>
| Depuração =
{| class="wikitable"
| Concentrações_máximas =
!
| Legal_status =
Tipo de desordens
| Legal_US = Rx-only
!
| Legal_BR = Lista C2
Muito comum (≥ 1/10)
}}
!
| Section7 = {{Chembox Hazards
Comum (≥ 1/100, < 1/10)
| RPhrases = {{R61}}, {{R36/37/38}}
!
| SPhrases = {{S53}}, {{S26}}, {{S36/37/39}}, {{S45}}
Raro (≥ 1/10 000,< 1/1000)
}}
!
| Section8 = {{Chembox Related
Muito raro (≤ 1/10 000)
| OtherCpds = [[Ácido retinoico]] (isômero)
!Frequência desconhecida
}}
|-
}}
|'''Infecções'''
'''Isotretinoína''' é um [[fármaco]] utilizado pela medicina no tratamento da [[acne]] severa, [[rosácea (doença)|rosácea]] e acne resistente. Trata-se quimicamente do ácido 13-cis-retinóico, isômero sintético da [[tretinoína]],<ref name=PR>P.R. Vade-mécum Brasil 2005/2006</ref> um teratogênico, cujo uso na [[gravidez]] é terminantemente proibido.
|
|
|
|
* Infecção bacteriana por bactérias grão-positivas
|
|-
|'''Sangue e [[sistema linfático]]'''
|
* [[Anemia]]
* Aumento da [[Velocidade de hemossedimentação|sedimentação das células vermelhas do sangue]]
* [[Trombocitopenia]]
* [[Trombocitose]]
|
* [[Neutropenia]]
|
|
* [[Linfadenopatia]]
|
|-
|'''[[Sistema imunitário|Sistema imune]]'''
|
|
|
* Reação alérgica da pele
* Reações [[Anafilaxia|anafiláticas]]
* Hipersensibilidade
|
|
|-
|'''[[Metabolismo]]'''
|
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|
|
* [[Diabetes mellitus]]
* [[Hiperuricemia]]
|
|-
|'''[[Psiquiatria|Psiquiátrico]]'''
|
|
|
* [[Depressão (humor)|Depressão]]
* Depressão agravada
* Tendências agressivas
* [[Ansiedade]]
* Alterações de humor
|
* Comportamento anormal
* Transtorno psicótico
* Ideação suicida
* Tentativa de suicídio
* [[Suicídio]]
|
|-
|'''[[Sistema nervoso]]'''
|
|
* Dor de cabeça
|
|
* [[Hipertensão intracraniana idiopática]]
* [[Convulsão|Convulsões]]
* [[Sonolência]]
* [[Tontura]]
|
|-
|'''Olhos'''
|
* [[Blefarite]]
* [[Conjuntivite]]
* [[Síndrome do olho seco|Olhos secos]]
* Irritação nos olhos
|
|
|
* Visão borrada
* [[Catarata]]
* [[Daltonismo]]
* Intolerância a lentes de contato
* Opacidade córnea
* Visão noturna diminuída
* [[Ceratite]]
* [[Papiledema]]
* [[Fotofobia]]
* Distúrbios visuais
|
|-
|'''Orelhas/Ouvido'''
|
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|
|
* Problemas auditivos
|
|-
|'''[[Vaso sanguíneo|Vascular]]'''
|
|
|
|
* [[Vasculite]] ( [[Granulomatose com poliangiite]], vasculite alérgica)
|
|-
|'''Respiratório, [[Tórax|toráxico]]''' <br /><br />
'''e [[Mediastino|mediastinal]]'''
|
|
* [[Epistaxe]]
* Secura nasal
* [[Constipação]]
|
|
* [[Broncoespasmo]] (particularmente em pessoas com asma)
* [[Disfonia]]
|
|-
|'''[[Tubo digestivo|Gastrointestinal]]'''
|
|
|
|
* [[Colite]]
* Ileíte
* Garganta seca
* [[Hemorragia gastrointestinal|Hemorragia gastroinstestinal]]
* Diarreia hemorrágica
* [[Doença inflamatória intestinal]]
* [[Náusea]]
* [[Pancreatite]]
|
|-
|'''[[Via biliar|Hepatobiliar]]'''
|
* [[Transaminase|Transaminases]] aumentadas
|
|
|
* [[Hepatite]]
|
|-
|'''Pele'''<br /><br />
'''[[hipoderme]]'''
|
* Queilite
* [[Dermatite]]
* [[Xerose]]
* Esfoliação localizada
* [[Prurido]]
* Erupção cutânea eritematosa
* Fragilidade da pele (com risco de lesão séria)
|
|
* [[Alopecia]]
|
* Acne fulminante
* Acne agravada
* [[Eritema]] (facial)
* [[Exantema]]
* Problemas capilares
* [[Hirsutismo]]
* Distrofia ungueal
* [[Paroníquia]]
* Sensação fotossensível
* Pili torti
* [[Granuloma piogênico]]
* [[Hiperpigmentação]]
* Suor excessivo
|
* [[Eritema multiforme]]
* [[Síndrome de Stevens-Johnson]]
* [[Necrólise epidérmica tóxica]]
|-
|'''[[Sistema locomotor|Músculo-esquelético]]''' <br /><br />
'''e [[tecido conjuntivo]]'''
|
* [[Artralgia]]
* [[Mialgia]]
* Dor nas costas
|
|
|
* [[Artrite]]
* [[Calcinose]] (calcificação dos ligamentos e tendões)

* Fusão epifisária prematura
* [[Osteocondroma]]
* [[Hiperostose|Hyperostose]]
* [[Osteopenia]]
* [[Tendinopatia]]
|
* [[Rabdomiólise]]
|-
|'''[[Rim]] e [[Aparelho urinário]]'''
|
|
|
|
* [[Glomerulonefrite]]
|
* Urina escurecida<ref name=":0">{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/isotretinoin-oral-formulations-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product/00010488/201611_en.pdf|titulo=Isotretinoin (oral formulations): CMDH scientific conclusions – Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s)|data=August 2017|acessodata=17 May 2019|publicado=[[European Medicines Agency]]}}</ref>
|-
|'''[[Aparelho reprodutor|Sistema reprodutório]] e distúrbios da mama'''
|
|
|
|
|
* Disfunção sexual, incluindo [[Disfunção erétil|problemas de ereção]] e [[Libido|libido diminuída]]
|-
|'''Geral'''
|
|
|
|
* Aumento da formação de tecido de granulação
* Mal-estar
|
|-
|'''Em investigação'''{{Esclarecer}}
|
* [[Triacilglicerol|Triglicerídeos]] aumentados
* Colesterol [[Lipoproteína de alta densidade|HDL]] diminuído
|
* Aumento do colesterol no sangue
* Aumento da glicose sanguínea
* [[Hematúria]]
* [[Proteinúria]]
|
|
* [[Creatinofosfoquinase]]<nowiki/>aumentada
|
|-
|}

=== Possíveis efeitos permanentes ===
A isotretinoína pode interromper o crescimento de [[Osso longo|ossos longos]] em jovens que ainda estão crescendo.<ref name="USlabel2010">{{Citar relatório|titulo=US Label|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf|publicado=FDA|data=22 October 2010}} See [https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=018662 FDA Index page for NDA 018662] for updates</ref> O fechamento [[Epífise|epifisário]] prematuro pode ocorrer em pessoas com acne recebendo doses recomendadas<ref>{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|titulo=Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)|acessodata=10 January 2018|website=www.medicines.org.uk|arquivourl=https://web.archive.org/web/20171228054206/https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|arquivodata=28 December 2017|urlmorta=dead}}</ref> de Roacutan.<ref>{{Citar periódico |título=Adverse effects of retinoids |periódico=Medical Toxicology and Adverse Drug Experience |número=4 |ano=1988 |paginas=273–88 |doi=10.1007/bf03259940 |pmid=3054426 |vauthors=David M, Hodak E, Lowe NJ |volume=3}}</ref><ref>{{Citar periódico |título=Isotretinoin effects on bone |data=November 2001 |periódico=Journal of the American Academy of Dermatology |número=5 |paginas=S176-82 |doi=10.1067/mjd.2001.113721 |pmid=11606950 |vauthors=DiGiovanna JJ |volume=45}}</ref><ref>{{Citar periódico |título=Isotretinoin therapy is associated with early skeletal radiographic changes |periódico=Journal of the American Academy of Dermatology |número=6 |ano=1984 |paginas=1024–9 |doi=10.1016/S0190-9622(84)80329-1 |pmid=6588057 |vauthors=Ellis CN, Madison KC, Pennes DR, Martel W, Voorhees JJ |volume=10}}</ref>

Geralmente, porém, o fechamento epifisário prematuro parece estar relacionado principalmente a:

* altas doses de isotretinoína além da dose recomendada de 1&nbsp;mg/kg/dia
* longa duração do tratamento, além do curso normal do que é necessário para um paciente com acne (geralmente 5 a 7 meses)
* início precoce do tratamento (jovem adolescente de 12 a 14 anos ou menos)<ref>{{Citar web|url=https://www.contemporarypediatrics.com/acne/isotretinoin-risks-acne-treatment/page/0/2|titulo=Isotretinoin risks in acne treatment: Page 3 of 4|data=October 2014}}</ref>

A isotretinoína é conhecida por causar disfunção [[Glândula acinotarsal|da glândula meibomiana]], que causa [[Síndrome do olho seco|ceratoconjuntivite sicca]] persistente (olho seco).<ref name="Moy2015rev">{{Citar periódico |url=http://www.escholarship.org/uc/item/41k4v4h1 |título=Effects of Isotretinoin on Meibomian Glands |data=September 2015 |periódico=Optometry and Vision Science |número=9 |paginas=925–30 |doi=10.1097/OPX.0000000000000656 |pmid=26154692 |vauthors=Moy A, McNamara NA, Lin MC |volume=92}}</ref> Problemas com as glândulas meibomianas e salivares são provavelmente devido à [[apoptose]] não seletiva das células das [[Glândula exócrina|glândulas exócrinas]].<ref name="Lambert_1989">{{Citar periódico |título=Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster meibomian gland |data=March 1989 |periódico=The Journal of Investigative Dermatology |número=3 |paginas=321–5 |doi=10.1111/1523-1747.ep12277122 |pmid=2918239 |vauthors=Lambert RW, Smith RE |volume=92 |doi-access=free}}</ref> Foi relatado que a diminuição da [[visão noturna]] persiste em algumas pessoas após a descontinuação da terapia com isotretinoína.<ref name="autogenerated299">{{Citar periódico |título=Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage |data=September 2001 |periódico=American Journal of Ophthalmology |número=3 |paginas=299–305 |doi=10.1016/S0002-9394(01)01024-8 |pmid=11530040 |vauthors=Fraunfelder FT, Fraunfelder FW, Edwards R |volume=132}}</ref>

=== Sexual ===
A isotretinoína também está associada a efeitos colaterais sexuais, como [[disfunção erétil]] e diminuição da [[libido]].<ref name="UKlabel">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|titulo=Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)|acessodata=27 December 2017|website=www.medicines.org.uk|arquivourl=https://web.archive.org/web/20171228054206/https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|arquivodata=28 December 2017|urlmorta=dead}}</ref> Em outubro de 2017, a MHRA do Reino Unido emitiu uma atualização de segurança de medicamentos para médicos em resposta a relatos desses problemas.<ref>{{Citar web|url=https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/655127/DSU-Oct-pdf.pdf|titulo=Drug Safety Update – Latest advice for medicines users – October 2017|data=3 October 2017|acessodata=17 May 2019|publicado=[[Medicines and Healthcare products Regulatory Agency]]}}</ref> Isso foi em resposta a uma revisão da UE, publicada em agosto de 2017, que afirma que uma explicação fisiológica plausível desses efeitos colaterais "pode ser uma redução na testosterona plasmática".<ref name=":0">{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/isotretinoin-oral-formulations-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product/00010488/201611_en.pdf|titulo=Isotretinoin (oral formulations): CMDH scientific conclusions – Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s)|data=August 2017|acessodata=17 May 2019|publicado=[[European Medicines Agency]]}}</ref> A revisão também afirmou que "as informações do produto devem ser atualizadas para incluir 'disfunção sexual, incluindo disfunção erétil e diminuição da libido' como um efeito indesejável com frequência desconhecida".<ref>{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/minutes/minutes-prac-meeting-3-6-july-2017_en.pdf|titulo=Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) – Minutes for the meeting on 3–6 July 2017|data=1 September 2017|acessodata=17 May 2019|publicado=European Medicines Agency|pagina=44}}</ref> Também houve relatos de distúrbios da [[espermatogênese]], como [[oligospermia]].<ref name=":0" />

=== Pele ===
Os efeitos colaterais mais comuns são mucocutâneos: ressecamento dos lábios, pele e nariz. Outros efeitos colaterais mucocutâneos comuns são inflamação e rachadura dos lábios (queilite), vermelhidão da pele ([[eritema]]), erupções cutâneas, descamação, eczema ([[dermatite]]), coceira ([[prurido]]) e sangramento nasal ([[epistaxe]]).<ref name="Brelsford2008rev">{{Citar periódico |url=https://zenodo.org/record/1259359 |título=Preventing and managing the side effects of isotretinoin |data=September 2008 |periódico=Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery |número=3 |paginas=197–206 |doi=10.1016/j.sder.2008.07.002 |pmid=18786498 |vauthors=Brelsford M, Beute TC |volume=27}}</ref> A ausência de ressecamento dos lábios é considerada indício de não adesão ao tratamento (não uso do medicamento conforme indicado), pois ocorre em quase todas as pessoas que o utilizam.<ref name="Brelsford2008rev" />

O uso regular de protetor labial e hidratante é recomendado durante o tratamento para reduzir esses problemas. A dose pode precisar ser diminuída para reduzir a gravidade desses efeitos colaterais.<ref name="pmid16703787">{{Citar periódico |título=Facial edema induced by isotretinoin use: a case and a review of the side effects of isotretinoin |data=May 2006 |periódico=Journal of Drugs in Dermatology |número=5 |paginas=467–8 |pmid=16703787 |vauthors=Scheinfeld N, Bangalore S |volume=5}}</ref> A pele torna-se mais frágil - especialmente às forças de fricção - e pode não cicatrizar tão rapidamente quanto o normal. A cicatrização de feridas é retardada. Por esta razão, cirurgia eletiva, depilação com cera, tatuagem, remoção de tatuagem, piercings, dermoabrasão, esfoliação, etc., não são recomendados. O tratamento de cicatrizes de acne geralmente é adiado até 12 meses após a conclusão de um tratamento com isotretinoína.

=== Teratogenicidade ===
A isotretinoína é um [[Teratologia|teratógeno]] com alta probabilidade de causar defeitos congênitos se tomado por mulheres durante a gravidez ou mesmo pouco tempo antes da concepção. Alguns dos defeitos congênitos mais comuns que esta droga pode causar são deficiência auditiva e visual, lóbulos das orelhas ausentes ou malformados, dismorfismo facial e anormalidades na função cerebral. A isotretinoína é classificada como Categoria X de [[Categorias farmacológicas na gravidez|Gravidez]] do [[Food and Drug Administration|FDA]] e Categoria X do ADEC, e o uso é contraindicado durante a gravidez. Na UE, a isotretinoína (oral) é contra-indicada durante a gravidez e não deve ser tomada por mulheres que possam ter filhos, a menos que sejam atendidas as condições de um programa de prevenção da gravidez.<ref name=":2">{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/retinoid-containing-medicinal-products|titulo=Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use|data=21 June 2018|website=European Medicines Agency}}</ref> No Brasil, a isotretinoína é proibida para pessoas que estão grávidas ou que possam ficar grávidas.<ref>{{Citar web|ultimo=consultaremedios.com.br|url=https://consultaremedios.com.br/isotretinoina-ranbaxy/p|titulo=Isotretinoína Ranbaxy com menor preço e entrega rápida, compre online {{!}} CR|acessodata=2023-02-07|website=Consulta Remédios|lingua=pt-br}}</ref>

O fabricante recomenda que a gravidez seja descartada duas semanas antes do início da isotretinoína, e as mulheres devem usar duas formas simultâneas de contracepção eficaz pelo menos um mês antes do início, durante e por pelo menos um mês após a terapia com isotretinoína.

Nos EUA, cerca de 2.000 mulheres engravidaram enquanto tomavam a droga entre 1982 e 2000, com a maioria das gestações terminando em [[aborto]] ou [[aborto espontâneo]]. Cerca de 160 bebês com defeitos congênitos nasceram. Depois que a FDA implementou o programa iPLEDGE mais rígido para as empresas que comercializam o medicamento nos EUA, em 2011, ocorreram 155 gestações (0,12%) entre 129.544 mulheres com potencial para engravidar que tomavam isotretinoína.<ref>{{Citar periódico |título=The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions |data=February 2014 |periódico=The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology |número=2 Suppl |paginas=S3–S21 |pmc=3970835 |pmid=24688620 |vauthors=Leyden JJ, Del Rosso JQ, Baum EW |volume=7}}</ref>

As pessoas que tomam isotretinoína não podem doar sangue durante e por pelo menos um mês após a descontinuação da terapia devido à sua teratogenicidade.

=== Efeitos psicológicos ===
Efeitos colaterais psicológicos raros podem incluir depressão, piora de depressão pré-existente, tendências agressivas, humor irritável e ansiedade. Efeitos muito raros incluem comportamento anormal, [[psicose]], ideação suicida, tentativas de suicídio e [[suicídio]].<ref name="UKLabel2015">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21511|titulo=Roaccutane 20mg Soft Capsules - Summary of Product Characteristics|data=1 July 2015|publicado=UK Electronic Medicines Compendium}}</ref><ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref><ref name="Kontaxakis2009rev">{{Citar periódico |título=Isotretinoin and psychopathology: a review |data=January 2009 |periódico=Annals of General Psychiatry |paginas=2 |doi=10.1186/1744-859X-8-2 |pmc=2637283 |pmid=19154613 |vauthors=Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN |volume=8 |doi-access=free}}</ref><ref name="Borovaya2013rev">{{Citar periódico |título=Does isotretinoin therapy of acne cure or cause depression? |data=September 2013 |periódico=International Journal of Dermatology |número=9 |paginas=1040–52 |doi=10.1111/ijd.12169 |pmid=23962262 |vauthors=Borovaya A, Olisova O, Ruzicka T, Sárdy M |volume=52}}</ref> Em um total de 5.577 reações adversas relatadas à MHRA do Reino Unido até 31 de março de 2017, a maioria (1.207 ou 22%) dizia respeito a efeitos psiquiátricos.<ref name="MHRAreport">{{Citar web|url=https://info.mhra.gov.uk/drug-analysis-profiles/dap.html?drug=./UK_EXTERNAL/NONCOMBINED/UK_NON_000285965613.zip&agency=MHRA|titulo=Interactive Drug Analysis Profile - Isotretinoin|data=31 March 2017|website=mhra.gov.uk|publicado=Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency}}</ref> Houve 85 notificações de ideação suicida, 56 de suicídio e 43 de tentativas de suicídio.<ref name="MHRAreport" />

A associação entre o uso de isotretinoína e psicopatologias tem sido controversa. A partir de 1983, surgiram relatos de casos isolados sugerindo mudança de humor, particularmente depressão, ocorrendo durante ou logo após o uso de isotretinoína.<ref name="bjd2010">{{Citar periódico |título=Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010 |data=June 2010 |periódico=The British Journal of Dermatology |número=6 |paginas=1172–9 |doi=10.1111/j.1365-2133.2010.09836.x |pmid=21250961 |vauthors=Goodfield MJ, Cox NH, Bowser A, McMillan JC, Millard LG, Simpson NB, Ormerod AD |volume=162 |doi-access=free}}</ref> Vários estudos foram conduzidos desde então sobre o efeito da droga na depressão, psicose, pensamentos suicidas e outros efeitos psicológicos.<ref name="bjd2010" />

==== Depressão e suicídio ====
A isotretinoína é o único medicamento não psiquiátrico na [[Food and Drug Administration|lista]] dos 10 principais medicamentos associados à depressão<ref name="Kontaxakis2009rev">{{Citar periódico |título=Isotretinoin and psychopathology: a review |data=January 2009 |periódico=Annals of General Psychiatry |paginas=2 |doi=10.1186/1744-859X-8-2 |pmc=2637283 |pmid=19154613 |vauthors=Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN |volume=8 |doi-access=free}}</ref><ref name=":1">{{Citar periódico |título=Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks |data=June 2015 |periódico=World Journal of Psychiatry |número=2 |paginas=222–7 |doi=10.5498/wjp.v5.i2.222 |pmc=4473493 |pmid=26110123 |vauthors=Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F |volume=5 |doi-access=free}}</ref> e também está entre os 10 principais para tentativas de suicídio.<ref>{{Citar periódico |url=https://zenodo.org/record/1236038 |título=An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin |data=October 2001 |periódico=Journal of the American Academy of Dermatology |número=4 |paginas=515–9 |doi=10.1067/mjd.2001.117730 |pmid=11568740 |vauthors=Wysowski DK, Pitts M, Beitz J |volume=45}}</ref> Uma advertência ''black-box'' para suicídio, depressão e psicose está presente na embalagem da isotretinoína nos Estados Unidos desde 2005.<ref name=":1" /> Em março de 2018, [[Agência Europeia de Medicamentos|a Agência Europeia de Medicamentos]] emitiu um alerta sobre um possível risco de distúrbios neuropsiquiátricos (como depressão, ansiedade e alterações de humor) após o uso de retinóides orais, incluindo a isotretinoína, embora as limitações dos dados disponíveis não permitissem claramente estabelecer se esse risco era decorrente do uso de retinóides.<ref name=":2">{{Citar web|url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/retinoid-containing-medicinal-products|titulo=Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use|data=21 June 2018|website=European Medicines Agency}}</ref>

Em 2012, uma revisão sistemática cobrindo todos os artigos da literatura relacionados à isotretinoína, depressão e suicídio, bem como artigos relacionados ao efeito de classe, resposta à dose e plausibilidade biológica descobriu que a literatura revisada era consistente com uma associação de administração de isotretinoína, depressão e suicídio em um subgrupo de indivíduos vulneráveis.<ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref> Após esta revisão sistemática, em uma revisão de 2014, um grupo de dermatologistas e psiquiatras australianos colaborou em um conjunto de recomendações para a prescrição segura de isotretinoína.<ref name="Rowe2014">{{Citar periódico |título=Isotretinoin and mental health in adolescents: Australian consensus |data=May 2014 |periódico=The Australasian Journal of Dermatology |número=2 |paginas=162–7 |tipo=Review |doi=10.1111/ajd.12117 |pmid=24283385 |vauthors=Rowe C, Spelman L, Oziemski M, Ryan A, Manoharan S, Wilson P, Daubney M, Scott J |volume=55}}</ref> No entanto, se o uso de isotretinoína está causalmente associado à doença mental ou não, isso permanece controverso.<ref name="Rowe2014" />

As evidências de que a depressão está causalmente associada ao uso de isotretinoína incluem 41 relatos de início/retirada/readministração com isotretinoína, envolvendo a administração de isotretinoína, retirada do medicamento e sua readministração.<ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref> A maioria desses casos não tinha histórico psiquiátrico.<ref name="Bremner2012rev" /> Existe também uma relação temporal entre o desenvolvimento da depressão e o início do tratamento com isotretinoína, com a maioria dos casos se desenvolvendo após 1 a 2 meses de tratamento.<ref name="Bremner2012rev" /> Além disso, doses mais altas de isotretinoína aumentam o risco de desenvolver depressão, com 25% das pessoas apresentando depressão com uma dose de 3&nbsp;mg/kg/dia em comparação com 3-4% em doses normais.<ref name="Bremner2012rev" /> Estudos descobriram vários processos biológicos que podem explicar com credibilidade as mudanças afetivas induzidas pela isotretinoína.

==== Psicose ====
A isotretinoína também tem sido associada à psicose.<ref name="UKlabel">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|titulo=Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)|acessodata=27 December 2017|website=www.medicines.org.uk|arquivourl=https://web.archive.org/web/20171228054206/https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15655|arquivodata=28 December 2017|urlmorta=dead}}</ref> Muitos dos efeitos colaterais da isotretinoína mimetizam a hipervitaminose A, que tem sido associada a sintomas psicóticos.<ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref> A hipótese da dopamina da esquizofrenia e psicose sugere que um aumento na estimulação ou sensibilidade dopaminérgica no sistema límbico causa sintomas psicóticos.<ref>{{Citar periódico |url=http://repositorium.sdum.uminho.pt/bitstream/1822/3943/1/Palha%20and%20Goodman%202005%20BRR.pdf |título=Thyroid hormones and retinoids: a possible link between genes and environment in schizophrenia |data=June 2006 |periódico=Brain Research Reviews |número=1 |paginas=61–71 |doi=10.1016/j.brainresrev.2005.10.001 |pmid=16325258 |vauthors=Palha JA, Goodman AB |volume=51 |hdl-access=free}}</ref>

Tem sido sugerido que a desregulação dos receptores de retinóides por retinóides como a isotretinoína pode causar esquizofrenia.<ref name=":3">{{Citar periódico |título=Retinoid dysregulation as a cause of schizophrenia |data=March 1994 |periódico=The American Journal of Psychiatry |número=3 |paginas=452–3 |doi=10.1176/ajp.151.3.452b |pmid=8109664 |vauthors=Goodman AB |volume=151}}</ref><ref>{{Citar periódico |título=Congenital anomalies in relatives of schizophrenic probands may indicate a retinoid pathology |data=May 1996 |periódico=Schizophrenia Research |número=2–3 |paginas=163–70 |doi=10.1016/0920-9964(96)88523-9 |pmid=8789914 |vauthors=Goodman AB |volume=19}}</ref> A evidência disso é tripla: a ativação transcricional do [[Receptor D2 de dopamina|receptor D2 da dopamina]] – além dos receptores de serotonina e [[Receptor de glutamato|glutamato]] – é regulada pelo [[Ácido retinoico|ácido retinóico]];<ref name=":3" /> a esquizofrenia e a [[Rede de transcrição|cascata]] retinóide foram ligadas aos mesmos [[Lócus (genética)|loci gênicos]];<ref name=":3" /> e a disfunção retinóide causa anomalias congênitas idênticas às observadas em pessoas com esquizofrenia.<ref name=":3" /> Além disso, foi demonstrado que a expressão dos receptores de dopamina é de fato regulada pelo ácido retinóico.<ref>{{Citar periódico |título=Microarray results suggest altered transport and lowered synthesis of retinoic acid in schizophrenia |data=July 2005 |periódico=Molecular Psychiatry |número=7 |paginas=620–1 |doi=10.1038/sj.mp.4001668 |pmid=15838536 |vauthors=Goodman AB |volume=10 |doi-access=free}}</ref><ref>{{Citar periódico |título=Regulation of dopaminergic pathways by retinoids: activation of the D2 receptor promoter by members of the retinoic acid receptor-retinoid X receptor family |data=December 1997 |periódico=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |número=26 |paginas=14349–54 |bibcode=1997PNAS...9414349S |doi=10.1073/pnas.94.26.14349 |pmc=24972 |pmid=9405615 |vauthors=Samad TA, Krezel W, Chambon P, Borrelli E |volume=94 |doi-access=free}}</ref>

=== Musculoesquelético ===
A isotretinoína tem vários efeitos [[Sistema locomotor|musculoesqueléticos]]. [[Mialgia]] (dor muscular) e [[artralgia]] (dor nas articulações) são efeitos colaterais raros.<ref name="Brelsford2008rev">{{Citar periódico |url=https://zenodo.org/record/1259359 |título=Preventing and managing the side effects of isotretinoin |data=September 2008 |periódico=Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery |número=3 |paginas=197–206 |doi=10.1016/j.sder.2008.07.002 |pmid=18786498 |vauthors=Brelsford M, Beute TC |volume=27}}</ref> [[Retinoides|Os retinóides]], como o etretinato em altas doses, são bem conhecidos por causar alterações ósseas, sendo o tipo mais comum as [[Hiperostose|alterações hiperostóticas]] (crescimento ósseo excessivo), especialmente em crianças e adolescentes em fase de crescimento.<ref name="Brelsford2008rev" /> Outros problemas incluem [[Placa epifisária|fechamento epifisário]] prematuro e [[calcificação]] de tendões e ligamentos.<ref name="Brelsford2008rev" /> Os ossos da coluna e dos pés são os mais comumente afetados. Os fatores de risco para efeitos esqueléticos incluem idade avançada, maior dosagem e tratamento mais longo. A maioria das alterações ósseas não causa sintomas e só pode ser percebida por meio [[Raios X|de imagens de raios-X]].<ref name="Brelsford2008rev" />

=== Gastrointestinal ===
A isotretinoína pode causar sintomas gastrointestinais inespecíficos, incluindo náuseas, diarreia e dor abdominal.<ref name="Brelsford2008rev">{{Citar periódico |url=https://zenodo.org/record/1259359 |título=Preventing and managing the side effects of isotretinoin |data=September 2008 |periódico=Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery |número=3 |paginas=197–206 |doi=10.1016/j.sder.2008.07.002 |pmid=18786498 |vauthors=Brelsford M, Beute TC |volume=27}}</ref> A droga está associada à [[doença inflamatória intestinal]] (DII) — [[Colite ulcerosa|colite ulcerativa]], mas não à doença de Crohn.<ref>{{Citar periódico |título=Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study |data=September 2010 |periódico=The American Journal of Gastroenterology |número=9 |paginas=1986–93 |doi=10.1038/ajg.2010.124 |pmc=3073620 |pmid=20354506 |vauthors=Crockett SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD |volume=105}}</ref> Há também relatos de pessoas que desenvolveram a [[Síndrome do cólon irritável|síndrome do intestino irritável]] (SII) e agravamento da SII existente.<ref>{{Citar periódico |título=Isotretinoin systemic therapy and the shadow cast upon dermatology's downtrodden hero |periódico=Clinics in Dermatology |número=6 |ano=2011 |paginas=652–61 |doi=10.1016/j.clindermatol.2011.08.026 |pmid=22014987 |vauthors=Lowenstein EB, Lowenstein EJ |volume=29}}</ref>

=== Olhos ===
A isotretinoína e outros retinóides são conhecidos por afetar os olhos. [[Síndrome do olho seco|Olhos secos]] são muito comuns durante o tratamento e são causados pelo efeito apoptótico da isotretinoína nas [[Glândula acinotarsal|glândulas meibomianas]]. Algumas pessoas desenvolvem intolerância a lentes de contato como resultado.<ref name="Brelsford2008rev">{{Citar periódico |url=https://zenodo.org/record/1259359 |título=Preventing and managing the side effects of isotretinoin |data=September 2008 |periódico=Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery |número=3 |paginas=197–206 |doi=10.1016/j.sder.2008.07.002 |pmid=18786498 |vauthors=Brelsford M, Beute TC |volume=27}}</ref> Em algumas pessoas, essas alterações são duradouras ou irreversíveis e representam Disfunção da Glândula Meibomiana (DGM).<ref name="Moy2015rev">{{Citar periódico |url=http://www.escholarship.org/uc/item/41k4v4h1 |título=Effects of Isotretinoin on Meibomian Glands |data=September 2015 |periódico=Optometry and Vision Science |número=9 |paginas=925–30 |doi=10.1097/OPX.0000000000000656 |pmid=26154692 |vauthors=Moy A, McNamara NA, Lin MC |volume=92}}</ref> Outros efeitos comuns nos olhos incluem inflamação da pálpebra ([[blefarite]]), olho vermelho causado por [[conjuntivite]] e irritação ocular. Efeitos colaterais oculares mais raros incluem visão turva, diminuição da visão noturna (que pode ser permanente), [[daltonismo]], desenvolvimento de opacidades da córnea, inflamação da córnea ([[ceratite]]), inchaço do disco óptico ([[papiledema]], associado a [[Hipertensão intracraniana idiopática|HII]]), [[fotofobia]] e outros distúrbios visuais.<ref name="UKLabel2015">{{Citar web|url=https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21511|titulo=Roaccutane 20mg Soft Capsules - Summary of Product Characteristics|data=1 July 2015|publicado=UK Electronic Medicines Compendium}}</ref>

== Farmacologia ==


=== Mecanismo de ação ===
Em novembro de [[2009]], a farmacêutica [[Hoffmann–La Roche]] retirou o medicamento de marca Accutane do mercado norte-americano devido à pequena fatia de mercado (abaixo de 5%) e ao custo envolvido em processos judiciais movidos por alguns pacientes alegando sofrerem de [[Doença inflamatória intestinal|Doença Inflamatória Intestinal]] causada pela droga. Todavia, o medicamento continua sendo distribuído na sua forma genérica. No [[Brasil]] o medicamento é comercializado normalmente com o nome Roacutan e também é vendido como droga genérica por outros laboratórios no geral.
O [[mecanismo de ação]] exato da isotretinoína é desconhecido, mas vários estudos mostraram que a isotretinoína induz a [[apoptose]] (morte celular programática) em várias células do corpo. A morte celular pode ser instigada nas [[Glândula acinotarsal|glândulas meibomianas]],<ref name="Lambert_1989">{{Citar periódico |título=Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster meibomian gland |data=March 1989 |periódico=The Journal of Investigative Dermatology |número=3 |paginas=321–5 |doi=10.1111/1523-1747.ep12277122 |pmid=2918239 |vauthors=Lambert RW, Smith RE |volume=92 |doi-access=free}}</ref><ref name="Kremer1994">{{Citar periódico |título=Toxic effects of systemic retinoids on meibomian glands |periódico=Ophthalmic Research |número=2 |ano=1994 |paginas=124–8 |doi=10.1159/000267402 |pmid=8196934 |vauthors=Kremer I, Gaton DD, David M, Gaton E, Shapiro A |volume=26}}</ref> células do [[hipotálamo]],<ref name="Griffin_2010">{{Citar periódico |título=13-Cis-retinoic acid decreases hypothalamic cell number in vitro |data=November 2010 |periódico=Neuroscience Research |número=3 |paginas=185–90 |doi=10.1016/j.neures.2010.08.003 |pmid=20708044 |vauthors=Griffin JN, Pinali D, Olds K, Lu N, Appleby L, Doan L, Lane MA |volume=68}}</ref> células do [[hipocampo]]<ref name="Crandall2004">{{Citar periódico |título=13-cis-retinoic acid suppresses hippocampal cell division and hippocampal-dependent learning in mice |data=April 2004 |periódico=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |número=14 |paginas=5111–6 |bibcode=2004PNAS..101.5111C |doi=10.1073/pnas.0306336101 |jstor=3371827 |pmc=387382 |pmid=15051884 |vauthors=Crandall J, Sakai Y, Zhang J, Koul O, Mineur Y, Crusio WE, McCaffery P |volume=101 |doi-access=free}}</ref><ref name="Sakai_2004">{{Citar periódico |título=13-cis Retinoic acid (accutane) suppresses hippocampal cell survival in mice |data=June 2004 |periódico=Annals of the New York Academy of Sciences |número=1 |paginas=436–40 |bibcode=2004NYASA1021..436S |doi=10.1196/annals.1308.059 |pmid=15251924 |vauthors=Sakai Y, Crandall JE, Brodsky J, McCaffery P |volume=1021}}</ref> e — importante para o tratamento da acne — nas células das [[Glândula sebácea|glândulas sebáceas]].<ref name="Nelson2011">{{Citar periódico |título=TRAIL contributes to the apoptotic effect of 13-cis retinoic acid in human sebaceous gland cells |data=September 2011 |periódico=The British Journal of Dermatology |número=3 |paginas=526–33 |doi=10.1111/j.1365-2133.2011.10392.x |pmc=3166444 |pmid=21564055 |vauthors=Nelson AM, Cong Z, Gilliland KL, Thiboutot DM |volume=165}}</ref><ref name="Nelson_2006">{{Citar periódico |título=13-cis Retinoic acid induces apoptosis and cell cycle arrest in human SEB-1 sebocytes |data=October 2006 |periódico=The Journal of Investigative Dermatology |número=10 |paginas=2178–89 |doi=10.1038/sj.jid.5700289 |pmid=16575387 |vauthors=Nelson AM, Gilliland KL, Cong Z, Thiboutot DM |volume=126 |doi-access=free}}</ref> A isotretinoína tem baixa afinidade pelos receptores de ácido retinóico (RAR) e receptores de retinóide X (RRX), mas pode ser convertida intracelularmente em metabólitos que atuam como [[Agonista (farmacologia)|agonistas]] dos [[Receptor nuclear|receptores nucleares]] RAR e RRX.<ref name="pmid20436884">{{Citar periódico |título=The use of isotretinoin in acne |data=May 2009 |periódico=Dermato-Endocrinology |número=3 |paginas=162–9 |doi=10.4161/derm.1.3.9364 |pmc=2835909 |pmid=20436884 |vauthors=Layton A |volume=1}}</ref>


Um estudo sugere que a droga amplifica a produção de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (LAGN) na pele, que demonstrou reduzir a produção de [[Glândula sebácea|sebo]] induzindo a apoptose nas células da glândula sebácea, ao mesmo tempo em que exibe um efeito antimicrobiano na [[Cutibacterium acnes]].<ref>{{Citar periódico |título=Isotretinoin's Mechanism of Action Explored |periódico=Skin & Allergy News |número=11 |ano=2009 |paginas=32 |doi=10.1016/S0037-6337(09)70553-4 |vauthors=Wachter K |volume=40}}</ref><ref>{{Citar web|url=http://www.medconnect.com.au/tabid/84/ct1/c333004/Isotretinoin-s-Mechanism-of-Action-Elucidated/Default.aspx|titulo=Isotretinoin's Mechanism of Action Elucidated|data=28 August 2009|acessodata=13 November 2010|website=Medconnect|publicado=Elsevier Global Medical News|arquivourl=https://web.archive.org/web/20100404060010/http://www.medconnect.com.au/tabid/84/ct1/c333004/Isotretinoin-s-Mechanism-of-Action-Elucidated/Default.aspx|arquivodata=4 April 2010}}</ref><ref name="pmid18317594">{{Citar periódico |título=Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells |data=April 2008 |periódico=The Journal of Clinical Investigation |número=4 |paginas=1468–78 |doi=10.1172/JCI33869 |pmc=2262030 |pmid=18317594 |vauthors=Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM |volume=118}}</ref> A droga diminui o tamanho e a produção de sebo das glândulas sebáceas.<ref name="Peck">{{Citar periódico |título=Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid |data=February 1979 |periódico=The New England Journal of Medicine |número=7 |paginas=329–33 |doi=10.1056/NEJM197902153000701 |pmid=153472 |vauthors=Peck GL, Olsen TG, Yoder FW, Strauss JS, Downing DT, Pandya M, Butkus D, Arnaud-Battandier J |volume=300}}</ref> A isotretinoína é o único medicamento para acne disponível que afeta todos os quatro principais processos patogênicos da acne, o que a distingue de tratamentos alternativos (como antibióticos) e é responsável por sua eficácia em casos nodulocísticos graves.<ref>{{Citar periódico |título=The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne |periódico=Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology |ultimo=Shalita A |ano=2001 |paginas=43–9 |doi=10.1046/j.0926-9959.2001.00012.x |pmid=11843233 |volume=15}}</ref> O efeito da isotretinoína na produção de sebo pode ser temporário,<ref name="USlabel2010">{{Citar relatório|titulo=US Label|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf|publicado=FDA|data=22 October 2010}} See [https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=018662 FDA Index page for NDA 018662] for updates</ref> ou a remissão da doença pode ser "completa e prolongada".<ref name="Peck" />
== Mecanismo de ação e dose ==
Ainda não se sabe o mecanismo exato de atuação da isotretinoína. No entanto, em 2011, pesquisadores sugeriram que o fármaco regula [[Fator de transcrição|fatores de transcrição]] da família [[Forkhead Box class O]] (FoxO) desencadeando uma série de mecanismos que resulta na [[apoptose]] de várias células do organismo. Esta hipótese explicaria todos os efeitos colaterais causados pela droga.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219165 Isotretinoin and FoxO1]</ref>


Especula-se que a isotretinoína diminua a regulação da enzima [[telomerase]] e hTERT, inibindo "[[Imortalidade biológica|a imortalização celular]] e a [[Carcinogênese|tumorigênese]]".<ref name="Pendino">{{Citar periódico |título=Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation |data=June 2001 |periódico=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |número=12 |paginas=6662–7 |bibcode=2001PNAS...98.6662P |doi=10.1073/pnas.111464998 |jstor=3055868 |pmc=34517 |pmid=11371621 |vauthors=Pendino F, Flexor M, Delhommeau F, Buet D, Lanotte M, Segal-Bendirdjian E |volume=98 |doi-access=free}}</ref> Em um estudo de 2007, foi comprovado que a isotretinoína inibe a ação da metaloprotease MMP-9 ([[gelatinase]]) no [[Glândula sebácea|sebo]] sem qualquer influência na ação de TIMP1 e TIMP2 (os inibidores teciduais das metaloproteases).<ref>{{Citar livro|url=http://invenio.lib.auth.gr/record/103970|editora=[[Aristotle University of Thessaloniki]]|ano=2007|língua=el}}</ref> Já se sabe que as metaloproteases desempenham um papel importante na [[Patogénese|patogênese]] da acne.<ref name="pmid12102663">{{Citar periódico |título=Sebaceous glands in acne patients express high levels of neutral endopeptidase |data=June 2002 |periódico=Experimental Dermatology |número=3 |paginas=241–7 |doi=10.1034/j.1600-0625.2002.110307.x |pmid=12102663 |vauthors=Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M |volume=11}}</ref>
A isotretinoína é disponível para [[via oral|uso oral]] e [[via tópica|tópico]]. No que se refere ao tratamento da acne, seu efeito consiste na redução do tamanho da glândula sebácea e redução da secreção oleosa e o tratamento dura aproximadamente de 6 a 8 meses sob critério médico. As doses usuais são de 0,5 a 1&nbsp;mg/kg.<ref>Far.Int.>CURTIS, Michael J. ''et. al.'' ''[http://books.google.com.br/books?id=h7cxH6XH4-sC&printsec=copyright&client=firefox-a&source=gbs_pub_info_s&cad=3#v=onepage&q&f=false Farmacología integrada]''. Madrid: Harcout, MCMXCVIII</ref>


==== Atividades do SNC ====
Quando a acne alcança os graus II e III uma das opções de tratamento é a isotretinoína, substância derivada da [[vitamina A]]. A isotretinoína consegue também eliminar as condições que propiciam o desenvolvimento de [[bactéria]]s e a [[inflamação]]. Age ainda evitando a obstrução da abertura do folículo piloso e reduz a inflamação.
Uma possível base biológica para os relatos de casos de depressão envolve a diminuição do metabolismo no córtex orbitofrontal (OFC) do [[lobo frontal]].<ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref> Também foi descoberto que a diminuição do metabolismo de OFC foi correlacionada com dores de cabeça.<ref name="Bremner2012rev" /> As pessoas que relatam dor de cabeça como efeito colateral geralmente relatam sintomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depressão; uma relação estatisticamente significativa entre dor de cabeça e depressão foi estabelecida.<ref>{{Citar periódico |título=Relationship between headache and depression in users of isotretinoin |data=May 2005 |periódico=Archives of Dermatology |número=5 |paginas=640–1 |lingua=en |doi=10.1001/archderm.141.5.640 |pmid=15897395 |vauthors=Wysowski DK, Swartz L |volume=141}}</ref> Sugere-se que as pessoas sensíveis aos efeitos do SNC induzidos pela isotretinoína também podem ser suscetíveis a outros efeitos colaterais psiquiátricos, como a depressão.<ref name="Bremner2012rev" />


Estudos em camundongos e ratos descobriram que os retinóides, incluindo a isotretinoína, se ligam aos [[Receptor de dopamina|receptores dopaminérgicos]] no sistema nervoso central.<ref name="Kontaxakis2009rev">{{Citar periódico |título=Isotretinoin and psychopathology: a review |data=January 2009 |periódico=Annals of General Psychiatry |paginas=2 |doi=10.1186/1744-859X-8-2 |pmc=2637283 |pmid=19154613 |vauthors=Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN |volume=8 |doi-access=free}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=http://bjgp.org/content/55/511/134 |título=Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence |data=February 2005 |periódico=The British Journal of General Practice |número=511 |paginas=134–8 |lingua=en |pmc=1463189 |pmid=15720936 |vauthors=Magin P, Pond D, Smith W |volume=55}}</ref><ref>{{Citar periódico |título=The association between depression and isotretinoin use in acne |data=February 2003 |periódico=The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry |número=1 |paginas=78–84 |lingua=en |doi=10.1046/j.1440-1614.2003.01111.x |pmid=12534661 |vauthors=Ng CH, Schweitzer I |volume=37}}</ref> A isotretinoína pode afetar a neurotransmissão dopaminérgica, interrompendo a estrutura dos receptores de dopamina e diminuindo a atividade dopaminérgica.<ref name="Borovaya2013rev">{{Citar periódico |título=Does isotretinoin therapy of acne cure or cause depression? |data=September 2013 |periódico=International Journal of Dermatology |número=9 |paginas=1040–52 |doi=10.1111/ijd.12169 |pmid=23962262 |vauthors=Borovaya A, Olisova O, Ruzicka T, Sárdy M |volume=52}}</ref> O sistema dopaminérgico está implicado em numerosos distúrbios psicológicos, incluindo a depressão. Acredita-se também que a isotretinoína afete o sistema [[Serotonina|serotoninérgico]] – ela aumenta a expressão de [[Receptor 5-HT1A|5-HT <sub>1A</sub>&nbsp;receptores]] no neurônio pré-sináptico, que inibem a secreção de serotonina.<ref name="Borovaya2013rev" /> A isotretinoína também aumenta direta e indiretamente a tradução da [[Transportador de serotonina|proteína transportadora de serotonina]] (SERT), levando ao aumento [[Recaptação neuronal|da recaptação]] e, consequentemente, à redução da disponibilidade sináptica de serotonina.<ref name="Borovaya2013rev" />
Usualmente, percebe-se melhora da acne desde o início do tratamento com a isotretinoína, mas é possível ocorrer uma piora entre a segunda e a sexta semana. Depois, ocorre a evolução gradativa para o desaparecimento das lesões.


A inibição da [[Neurogénese|neurogênese]] do [[hipocampo]] também pode desempenhar um papel no desenvolvimento da depressão induzida pela isotretinoína.<ref name="Bremner2012rev">{{Citar periódico |título=Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association |data=January 2012 |periódico=The Journal of Clinical Psychiatry |número=1 |paginas=37–50 |tipo=Systematic Review |doi=10.4088/JCP.10r05993 |pmc=3276716 |pmid=21903028 |vauthors=Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ |volume=73}}</ref> Um outro efeito da isotretinoína no cérebro envolve a função do ácido retinóico no [[hipotálamo]], o centro regulador hormonal do cérebro e parte do [[Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal|eixo hipotálamo-hipófise-adrenal]], uma parte fundamental da resposta do corpo ao estresse.<ref name="Bremner2012rev" /> Outras regiões do cérebro reguladas pelo [[Ácido retinoico|ácido retinóico]] e potencialmente perturbadas pela isotretinoína incluem o [[Lobo frontal|córtex frontal]] e o [[corpo estriado]].<ref name="Bremner2012rev" />
== Efeitos colaterais ==
=== Teratogenia ===
Os [[efeito colateral|efeitos colaterais]] variam de pessoa para pessoa e devem ser controlados por médico. O mais grave é a [[teratogênico|teratogenia]], geração de defeitos permanentes no [[feto]]. Por isso, o uso de isotretinoína é proibido em gestantes e é imprescindível que as mulheres realizem teste de gravidez antes de iniciar o tratamento. As mulheres que têm vida sexual ativa devem usar dois métodos anticoncepcionais concomitantes durante o tratamento e por pelo menos dois meses após o final do tratamento.


=== Farmacocinética e farmacodinâmica ===
No [[Brasil]], o [[IDEC]] constatou que a negligência por parte do governo, dos médicos e dos fabricantes com a prescrição da isotretinoína pode causar defeitos congénitos tão graves quanto os causados pela [[talidomida]] nos anos 50. Esse estudo foi feito com 61,2% dos dermatologistas registrados no Conselho Regional de Medicina do Distrito Federal.
A isotretinoína oral é melhor absorvida quando ingerida com uma refeição rica em gordura, porque tem um alto nível de [[lipofilicidade]].<ref name="drugs.com">{{Citar web|url=https://www.drugs.com/pro/accutane.html|titulo=FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin)|acessodata=20 January 2014|publicado=U. S. Food and Drug Administration (FDA)}}</ref> A eficácia da isotretinoína dobra quando tomada após uma refeição rica em gordura em comparação com quando tomada sem alimentos.<ref>{{Citar web|url=https://www.drugs.com/pro/accutane.html#T_2|titulo=FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : '''Table 2 Pharmacokinetic Parameters of Isotretinoin Mean (%CV), N=74'''|acessodata=20 January 2014|publicado=U. S. Food and Drug Administration (FDA)}}</ref> Devido à relação molecular da isotretinoína com a vitamina A, ela não deve ser tomada com suplementos de vitamina A devido ao perigo de toxicidade por superdosagem cumulativa.<ref>{{Citar web|url=https://www.drugs.com/pro/accutane.html#Drug_Interactions|titulo=FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : '''Drug Interactions'''|acessodata=20 January 2014|publicado=U. S. Food and Drug Administration (FDA)}}</ref> Roacutan também interage negativamente com a tetraciclina, outra classe de medicamentos para acne, e com preparações de [[progesterona]] em microdoses ("minipílulas"), [[noretisterona]]/[[etinilestradiol]] ('OrthoNovum 7/7/7'), [[Erva-de-são-joão|erva de São João]], [[fenitoína]] e [[Corticosteroide|corticosteróides]] sistêmicos.


A isotretinoína liga-se principalmente (99,9%) às proteínas plasmáticas, principalmente à [[albumina]]. Três metabólitos da isotretinoína são detectáveis no plasma humano após administração oral: 4-''oxo-''isotretinoína, ácido retinóide (tretinoína) e ácido 4-''oxo''-retinóico (4-''oxo''-tretinoína). A isotretinoína também se oxida, irreversivelmente, a 4-''oxo''-isotretinoína - que forma seu isômero geométrico 4-''oxo''-tretinoína. Após administração oral, 80&nbsp;mg dose de suspensão líquida de <sup>14</sup>C-isotretinoína, a <sup>14</sup>C-atividade no sangue diminui com uma meia-vida de 90 horas.<ref name="drugs.com">{{Citar web|url=https://www.drugs.com/pro/accutane.html|titulo=FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin)|acessodata=20 January 2014|publicado=U. S. Food and Drug Administration (FDA)}}</ref> Os metabólitos da isotretinoína e seus conjugados são então excretados na [[urina]] e nas [[fezes]] do indivíduo em quantidades relativamente iguais.<ref name="drugs.com" /> Depois de uma única dose oral de 80&nbsp;mg de isotretinoína a 74 indivíduos adultos saudáveis alimentados, a [[Meia-vida biológica|meia-vida de eliminação]] média ± DP (t <sub>1/2</sub>) da isotretinoína e 4-''oxo''-isotretinoína foi de 21,0 ± 8,2 horas e 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente.<ref name="drugs.com" /> Após doses únicas e múltiplas, as taxas de acúmulo observadas de isotretinoína variaram de 0,90 a 5,43 em pessoas com acne cística.<ref name="drugs.com" />
Em gestantes, a droga causa, além de inflamações de pele em vários graus, morte do feto ou malformações graves como hidrocefalia e microftalmia, em alguns casos associadas com defeitos nos vasos sanguíneos.


=== Efeitos no SNC ===
== História ==
O composto ácido 13-cis retinóico foi estudado pela primeira vez na década de 1960 nos Laboratórios Roche, na Suíça, por Werner Bollag, como um tratamento para o câncer de pele. Experimentos concluídos em 1971 mostraram que o composto provavelmente seria ineficaz para o câncer, mas, surpreendentemente, poderia ser útil para tratar a acne. No entanto, eles também mostraram que o composto provavelmente causava defeitos congênitos, então, à luz dos eventos em torno da [[talidomida]], a Roche abandonou o produto.<ref name="Abramowitz1988">{{Citar jornal|url=https://www.washingtonpost.com/archive/politics/1988/04/23/fda-eyes-ban-on-acne-drug/c0c5cfae-971f-4007-aa7e-faec39925eb9/|titulo=FDA Eyes Ban on Acne Drug|data=23 April 1988|acessodata=14 November 2022|website=Washington Post}}</ref> Em 1979, foi publicado um artigo relatando a eficácia da droga no tratamento da acne cística e conglobata em quatorze pacientes, treze dos quais apresentaram cura completa de sua doença.<ref name="Peck">{{Citar periódico |título=Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid |data=February 1979 |periódico=The New England Journal of Medicine |número=7 |paginas=329–33 |doi=10.1056/NEJM197902153000701 |pmid=153472 |vauthors=Peck GL, Olsen TG, Yoder FW, Strauss JS, Downing DT, Pandya M, Butkus D, Arnaud-Battandier J |volume=300}}</ref> Em ensaios clínicos, os participantes foram cuidadosamente selecionados para evitar a inclusão de mulheres que estavam ou poderiam ficar grávidas. O novo pedido de medicamento (nova submissão para a FDA de aprovação da droga) da Roche para isotretinoína para o tratamento da acne incluía dados mostrando que o medicamento causava defeitos congênitos em coelhos. O FDA aprovou o pedido em 1982.
Estudos sugerem que a isotretinoína poderia diminuir o número de células do hipotálamo<ref>{{citar notícia|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20708044|titulo=13-Cis-retinoic acid decreases hypothalamic cell number in vitro.}}</ref> e do hipocampo,<ref>{{citar notícia|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15251924|titulo=13-cis Retinoic acid (accutane) suppresses hippocampal cell survival in mice.}}</ref> que poderia estar associado ao aumento de casos de [[depressão]] nos pacientes da droga. Em 2005, um estudo realizado no [[México]] constatou casos de [[disfunção erétil]] associado a sintomas de depressão.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16447596 Erectile dysfunction during isotretinoin therapy]</ref> Mas não tem importância científico por ter sido estudo em ratos e não sendo corroborado por estudos em humanos.


Os cientistas envolvidos nos ensaios clínicos publicaram artigos alertando sobre defeitos congênitos ao mesmo tempo em que o medicamento foi lançado nos Estados Unidos, mas, mesmo assim, a isotretinoína foi adotada rápida e amplamente, tanto entre dermatologistas quanto clínicos gerais. Casos de defeitos congênitos apareceram no primeiro ano, levando o FDA a começar a publicar relatórios de casos e a Roche enviando cartas de advertência aos médicos e colocando adesivos de advertência em frascos de remédios, incluindo advertências mais fortes no rótulo. Ações judiciais contra a Roche começaram a ser movidas. Em 1983, o comitê consultivo do FDA foi convocado e recomendou medidas mais fortes, que o FDA adotou e eram inéditas na época: alertar os bancos de sangue para não aceitar sangue de pessoas que tomavam o medicamento e adicionar um aviso ao rótulo aconselhando as mulheres a começarem a tomar anticoncepcionais um mês antes de iniciar a droga. No entanto, o uso da droga continuou a crescer, assim como o número de bebês nascidos com defeitos congênitos. Em 1985, o rótulo foi atualizado para incluir um aviso na caixa. No início de 1988, a FDA convocou outro comitê consultivo, e os funcionários da FDA prepararam um memorando interno estimando que cerca de 1.000 bebês nasceram com defeitos congênitos devido à isotretinoína, que cerca de 1.000 abortos espontâneos foram causados e que entre 5.000 e 7.000 mulheres tiveram abortos devido à isotretinoína. O memorando vazou para ''[[The New York Times|o The New York Times]]''<ref>{{Citar jornal|url=https://www.nytimes.com/1988/04/22/us/anti-acne-drug-faulted-in-birth-defects.html|titulo=Anti-Acne Drug Faulted in Birth Defects|data=22 April 1988|acessodata=2 December 2022|website=[[The New York Times]]}}</ref> alguns dias antes da reunião, levando a uma tempestade de atenção da mídia. Na reunião do comitê, os dermatologistas e a Roche defenderam manter o medicamento no mercado, mas aumentar os esforços de educação; pediatras e os [[Centros de Controle e Prevenção de Doenças]] (CDC) defenderam a retirada do medicamento do mercado. O comitê recomendou restringir os médicos que poderiam prescrever o medicamento e exigir uma segunda opinião antes que ele pudesse ser prescrito. A FDA, acreditando que não tinha autoridade sob a lei para restringir quem tinha o direito de prescrever o medicamento, manteve o medicamento no mercado, mas tomou outras medidas sem precedentes: exigiu que a Roche tornasse os avisos ainda mais visíveis e gráficos, fornecesse aos médicos formulários de [[consentimento informado]] a serem usados ao prescrever o medicamento e conduzir estudos de acompanhamento para testar se as medidas estavam reduzindo a exposição de mulheres grávidas ao medicamento. A Roche implementou essas medidas e ofereceu-se para pagar pelo aconselhamento sobre contracepção e testes de gravidez para as mulheres que prescreveram o medicamento; o programa foi chamado de "Programa de Prevenção da Gravidez".
Importante estudo de meta-analise, mais recentemente, analisou 42 artigos científicos com mais de um milhão de pessoas e chegou se a conclusão de que pessoas portadoras de acne tem altos índices de associação com depressão e ansiedade e não propriamente a isotretinoina que seria a causadora da depressão. O mesmo artigo recomenda ao final que deve se usar de todas as estratégias para se cure o problema, e a isotretinoina seria uma opção segura, não agravando a depressão. <ref>{{Citar periódico|ultimo=Samuels|primeiro=Danielle V.|ultimo2=Rosenthal|primeiro2=Robert|ultimo3=Lin|primeiro3=Rick|ultimo4=Chaudhari|primeiro4=Soham|ultimo5=Natsuaki|primeiro5=Misaki N.|data=2020-02|titulo=Acne vulgaris and risk of depression and anxiety: A meta-analytic review|url=https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.02.040|jornal=Journal of the American Academy of Dermatology|doi=10.1016/j.jaad.2020.02.040|issn=0190-9622|acessodata=25/06/2020}}</ref>


Um relatório do CDC publicado em 2000,<ref>{{Citar periódico |url=<!-- Official URL --> https://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm4902.pdf |título=Accutane-exposed pregnancies--California, 1999 |data=January 2000 |periódico=MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report |número=2 |ultimo=Centers for Disease Control Prevention (CDC) |paginas=28–31 |doi= |pmid=10680601 |volume=49}}</ref> mostrou problemas com o Programa de Prevenção da Gravidez e mostrou que o aumento nas prescrições era devido ao uso off-label, e levou a Roche a reformular seu programa, renomeando-o como "Programa de Prevenção da Gravidez Direcionado" e acrescentando alterações nos rótulos, como requisitos para dois testes de gravidez, dois tipos de contracepção e para os médicos fornecerem prescrições diretamente aos farmacêuticos; fornecendo materiais educacionais adicionais e fornecendo testes de gravidez gratuitos. A FDA teve outra reunião consultiva no final de 2000 que novamente debateu como evitar que mulheres grávidas fossem expostas ao medicamento; dermatologistas testemunharam sobre a notável eficácia do medicamento, o impacto psicológico da acne e exigiram autonomia para prescrever o medicamento; outros argumentaram que a droga fosse retirada ou medidas muito mais rígidas fossem tomadas. Em 2001, o FDA anunciou um novo esquema regulatório chamado SMART (Sistema para Gerenciar a Teratogenicidade Relacionada ao Accutane [que no Brasil é Roacutan]) que exigia que a Roche fornecesse materiais de treinamento definidos aos médicos e que os médicos assinassem e devolvessem uma carta à Roche reconhecendo que revisaram os materiais de treinamento, para a Roche enviar adesivos aos médicos, que os médicos teriam que colocar nas receitas que dão às pessoas depois de confirmarem um teste de gravidez negativo; as prescrições só podiam ser feitas por 30 dias e não podiam ser renovadas, exigindo assim um novo teste de gravidez para cada receita. <ref>{{Citar periódico |título=Pregnancy and isotretinoin therapy |data=March 2013 |periódico=CMAJ |número=5 |paginas=411–413 |doi=10.1503/cmaj.120729 |pmc=3602257 |pmid=23296582 |vauthors=Choi JS, Koren G, Nulman I |volume=185}}</ref>
=== Outros ===
Outros possíveis efeitos colaterais são, na maioria dos casos, reversíveis ou desaparecem ao final do tratamento:


Em fevereiro de 2002, as patentes da Roche para a isotretinoína expiraram, e agora existem muitas outras empresas vendendo versões genéricas mais baratas da droga. Em 29 de junho de 2009, a [[Hoffmann–La Roche|Roche Pharmaceuticals]], criadora e distribuidora original da isotretinoína, descontinuou oficialmente a fabricação e a distribuição de sua marca '''Accutane''' nos [[Estados Unidos]] devido ao que a empresa descreveu como motivos comerciais relacionados à baixa participação de mercado (abaixo de 5%), juntamente com o alto custo de defesa de ações judiciais de danos pessoais movidas por algumas pessoas que tomaram a droga.<ref>{{Citar jornal|url=https://www.latimes.com/nation/la-sci-accutane7-2009nov07-story.html|titulo=New study may deal final blow to acne drug Accutane|data=7 November 2009|website=[[Los Angeles Times]]}}</ref> A Roche USA continua a defender o Accutane e afirma ter tratado mais de 13{{Espaços}}milhões de pessoas desde a sua introdução em 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará a fabricar e distribuir '''Roacutan''' fora dos Estados Unidos. <ref>{{Citar comunicado de imprensa|url=http://www.gene.com/gene/products/information/accutane/|titulo=Roche Discontinues and Plans to Delist Accutane in the U.S.|data=29 June 2009|acessodata=12 November 2010|publicado=[[Genentech]]|arquivourl=https://web.archive.org/web/20091108053218/http://www.gene.com/gene/products/information/accutane/|arquivodata=8 November 2009|urlmorta=dead}}</ref>
* Ressecamento labial;
* Ressecamento das mucosas bucal, nasal, genital e ocular;
* Queda e ressecamento de cabelo;
* Sangramento nasal (devido ao ressecamento da mucosa);
* Ressecamento intenso da pele;
* Dores musculares e nas articulações;
* Diminuição da imunoresistência;
* Asma, bronquite, entre outras possíveis complicações respiratórias;
* Dor de cabeça;
* Aumento do colesterol LDL e triglicerídeos;
* Redução do colesterol HDL;
* Urticária;
* Alterações das enzimas hepáticas;
* Hipotireoidismo;<ref>[http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2010.0265 Isotretinoin Associated Reversible Hypothyroidism]</ref>
* Efeitos mais raros incluem inflamação do pâncreas (pancreatite) e inflamação do fígado (hepatite);
* Redução dos níveis de testosterona e lesões graves aos testículos;<ref>{{Citar periódico|ultimo=Costa|primeiro=Goulart, Andréa|data=2013-02-28|titulo=Efeito do Roacutan® (isotretinoína) sobre o aparelho reprodutor de ratos Wistar adultos|url=http://www.locus.ufv.br/handle/123456789/2270}}</ref>
* Sacroileíte


Entre outros, o ator James Marshall processou a Roche por causa de uma doença supostamente relacionada ao Accutane que resultou na remoção de seu [[Intestino grosso|cólon]].<ref>{{Citar jornal|url=https://www.bloomberg.com/news/2011-03-10/roche-s-accutane-caused-tragedy-for-actor-brian-dennehy-says.html|titulo=Roche Accutane Acne Drug Caused 'Tragedy' for Actor, Brian Dennehy Says|data=11 March 2011|website=Bloomberg}}</ref> O júri, no entanto, decidiu que James Marshall tinha uma doença intestinal pré-existente.<ref name="urlIts Curtains On Actors Accutane Lawsuit | Pharmalot">{{Citar web|ultimo=Silverman E|url=http://www.pharmalive.com/its-curtains-actors-accutane-lawsuit|titulo=It's Curtains On Actor's Accutane Lawsuit|data=4 November 2011|website=Pharmalot|publicado=UBM Canon}}{{Ligação inativa|bot=InternetArchiveBot}}</ref>
== Contra-indicações ==
* É estritamente proibido tomar isotretinoína na gravidez e aleitamento (Contra-indicação absoluta).
* Evitar em caso de hipersensibilidade ou alergia.
* Desaconselha-se o uso em pessoas com nível elevados de vitamina A no organismo.
* Evitar em caso de doença hepática ou insuficiência renal grave.


Vários julgamentos sobre alegações de doenças inflamatórias intestinais foram realizados nos Estados Unidos, com muitos deles resultando em julgamentos multimilionários contra os fabricantes de isotretinoína.<ref>{{Citar jornal|url=https://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2007/05/29/AR2007052901946.html|titulo=Roche Found Liable in First Of 400 Suits Over Accutane|data=30 May 2007|acessodata=30 April 2012|website=[[The Washington Post]]|agência=Bloomberg News}}</ref>
== Cuidados ==
* Com o uso de isotretinoína a pele fica mais sensível ao sol, devendo ser protegida com o uso de [[filtro solar|filtros solares]].
* O ressecamento das mucosas deve ser combatido com cremes umectantes nos lábios, soro fisiológico no nariz, lubrificante ocular nos olhos e lubrificante próprio para mucosa genital feminina.
* Usuários de lentes de contato podem necessitar de lubrificantes oculares com maior frequência.
* Não tome antibióticos do tipo [[tetraciclina]] ou seus derivados, devido à possibilidade de surgirem efeitos colaterais resultantes da interação entre os medicamentos.
* Tome o medicamento durante ou após as refeições.
* Não se deve doar sangue caso tenha sido administrado o medicamento há menos de um mês.<ref name="bula">http://www.bulas.med.br/p/roacutan+-3487.html</ref>
* O Paciente não deve fazer exercícios físicos puxados.
* Deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento
* No caso de mulheres é extremamente importante que não engravidem durante o período de tratamento, devendo assim aguardar até, no mínimo, um mês após o mesmo. O medicamento é um [[teratogênico]], e pode provocar má formação.<ref name="bula" />
* É proibido consumir álcool e fumar durante o tratamento.
Seus efeitos colaterais podem ser controlados através de exames periódicos, que devem ser solicitados pelo [[dermatologista]] responsável pelo tratamento e de acordo com a evolução do paciente.


== Superdose ==
== Sociedade e cultura ==
Uma dosagem elevada de isotretinoína é irreversível, causando sintomas idênticos aos da [[hipervitaminose A]]. Contudo, é possível fazer lavagem gástrica, caso não se tenha passado muitas horas depois da ingestão.<ref name="PR" />


== Ver também ==
=== Marcas ===
A partir de 2017, a isotretinoína foi comercializada sob muitas marcas em todo o mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnestima, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotejat, Izoteziat, Izoteziak, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reeducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME e Zoretanin. <ref name="brands">{{Citar web|url=https://www.drugs.com/international/isotretinoin.html|titulo=Isotretinoin international brands|acessodata=1 June 2017|publicado=Drugs.com}}</ref>
* [[Acne]]
* [[Grânulos de Fordyce]]


A partir de 2017, foi comercializado como um [[Associação medicamentosa|medicamento tópico combinado]] com [[eritromicina]] sob as marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin e Munderm. <ref name="brands">{{Citar web|url=https://www.drugs.com/international/isotretinoin.html|titulo=Isotretinoin international brands|acessodata=1 June 2017|publicado=Drugs.com}}</ref>
{{Referências|Notas e referências}}


== Ligações externas ==
== Pesquisas ==
Embora [[Hiperostose|o crescimento ósseo excessivo]] tenha sido levantado como um possível efeito colateral, uma revisão de 2006 encontrou poucas evidências para isso.<ref>{{Citar periódico |título=Lack of significant skeletal changes after long-term, low-dose retinoid therapy: case report and review of the literature |data=2006 |periódico=[[Journal of Cutaneous Medicine and Surgery]] |número=6 |paginas=291–9 |doi=10.2310/7750.2006.00065 |pmid=17241599 |vauthors=Halverstam CP, Zeichner J, Lebwohl M |volume=10}}</ref>
* [http://gravidez-segura.org/index.php?option=com_content&task=view&id=9&Itemid=11 Sistema Nacional de Informação sobre Teratógenos]
* [http://www.pierrefabre.pt/dermo-cosmetique-gama-derma-isotretinoina.html Folheto Informativo para o Utilizador]


== Referências ==
{{Portal3|Química|Farmácia}}
<references group="" responsive="1"></references>


== Links externos ==
{{Medicamentos de tratamento da acne}}


* {{Citar web|url=https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/isotretinoin|titulo=Isotretinoin|website=Drug Information Portal|publicado=U.S. National Library of Medicine}}
[[Categoria:Retinoides]]
{{Carotenoids}}{{Medicamentos de tratamento da acne}}{{Retinoid receptor modulators}}
[[Categoria:Teratogênicos]]
[[Categoria:Antiacneicos]]
[[Categoria:!Páginas com traduções não revistas]]
[[Categoria:Ácidos carboxílicos]]

Revisão das 21h52min de 7 de fevereiro de 2023

Estrutura química de Isotretinoína
Isotretinoína
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
(2Z,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
Identificadores
CAS ?
ATC ?
PubChem 5282379
Informação química
Fórmula molecular ?
Massa molar 300.442 g·mol−1
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo Fígado
Meia-vida 10-20 horas
Excreção Renal e Fecal
Considerações terapêuticas
Administração Oral, Tópico
DL50 ?

A isotretinoína, também conhecida como ácido 13-cis-retinóico e vendida sob a marca Roacutan, entre outras, é um medicamento usado principalmente para tratar a acne grave. Também é usado para prevenir certos tipos de câncer de pele (carcinoma de células escamosas) e no tratamento de outros tipos de câncer. É usado para tratar ictiose do tipo arlequim, uma doença de pele geralmente letal, e ictiose lamelar. É um retinóide, o que significa que está relacionado à vitamina A, e é encontrado em pequenas quantidades naturalmente no corpo. Seu isômero, a tretinoína, também é um medicamento para acne.

Os efeitos adversos mais comuns são lábios secos (queilite), pele seca e frágil e maior suscetibilidade para queimaduras solares. Efeitos colaterais incomuns e raros incluem dores e dores musculares (mialgias) e dores de cabeça. A isotretinoína é conhecida por causar defeitos congênitos devido à exposição intrauterina devido à grande semelhança da molécula com o ácido retinóico, um derivado natural da vitamina A que controla o desenvolvimento embrionário normal. Também está associada a efeitos colaterais psiquiátricos, mais comumente depressão, mas também, mais raramente, psicose e comportamentos incomuns. Outros efeitos colaterais raros incluem hiperostose e fechamento epifisário prematuro, que foram relatados como persistentes.

A isotretinoína foi patenteada em 1969 e aprovada para uso médico em 1982.[1] Em 2020, foi o 264º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 1 milhões de prescrições.[2][3] No Brasil, não existem dados sobre quantas vendas foram efetuadas em 2020 ou nos anos posteriores.

Usos médicos

A isotretinoína é usada principalmente para acne cística grave e acne que não respondeu a outros tratamentos.[4][5][6][7] Muitos dermatologistas também apoiam seu uso no tratamento de acnes de menor grau que se mostram resistentes a outros tratamentos, que produzem cicatrizes físicas ou que produzam problemas psicológicos.[8] A isotretinoína não é indicada para o tratamento da acne pré-púbere e não é recomendada em crianças com menos de 12 anos de idade.[9]

Também é um pouco eficaz para hidradenite supurativa e alguns casos de rosácea grave. Também pode ser usado para ajudar a tratar a ictiose arlequim, ictiose lamelar e é usado em casos de xeroderma pigmentoso para aliviar ceratoses. A isotretinoína tem sido usada para tratar a condição extremamente rara de fibrodisplasia ossificante progressiva. Também é usado para o tratamento de neuroblastoma, uma forma de câncer do nervo.

Além disso, a terapia com isotretinoína provou ser eficaz contra as verrugas genitais em uso experimental, mas raramente é usada para essa indicação, pois existem tratamentos mais eficazes. A isotretinoína pode representar uma forma sistêmica alternativa eficaz e segura de terapia para condilomas acuminados recalcitrantes (RCA) do colo do útero. Na maioria dos países, esta terapia não é aprovada e é usada apenas se outras terapias falharam.[10][11]

Restrições

A isotretinoína é um teratógeno; há cerca de 20 a 35% de risco de defeitos congênitos em bebês expostos à droga no útero, e cerca de 30 a 60% das crianças expostas à isotretinoína no período pré-natal apresentam comprometimento neurocognitivo.[12] Devido a esse grande risco, há controles rígidos que prescrevem isotretinoína para mulheres (ou homens, quando o esperma é produzido três meses antes da inseminação) que podem ter potencial para engravidar (ou estar) grávidas enquanto tomam isotretinoína e muitos aconselham enfaticamente a interromper a gravidez devido ao risco de 20-60%.[12]

Nos Estados Unidos, desde março de 2006, a prescrição de isotretinoína é feita por meio de um site denominado iPLEDGE. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exige que as empresas que comercializam o medicamento coloquem este site como uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos. Essas empresas formaram um grupo chamado Isotretinoin Products Manufacturing Group e contrataram a Covance para administrar o site.[13][14] Prescritores, farmacêuticos e todas as pessoas a quem o medicamento é prescrito precisam se registrar no site e registrar informações nele. Mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a usar duas formas de contracepção eficazes simultaneamente durante o tratamento com isotretinoína e por um mês imediatamente anterior e um mês imediatamente após o tratamento. Além disso, eles devem ter dois testes de gravidez negativos com 30 dias de intervalo e testes de gravidez negativos antes de cada receita ser prescrita.[15][16]

No Brasil, a isotretinoína é prescrita por dermatologistas e exige receita branca de uso controlado. Na maioria dos países, a isotretinoína só pode ser prescrita por dermatologistas ou médicos especialistas; alguns países também permitem prescrições limitadas por clínicos gerais e médicos de família. No Reino Unido e na Austrália,[17] a isotretinoína pode ser prescrita apenas por ou sob a supervisão de um dermatologista consultor. Como a acne cística grave tem o potencial de causar cicatrizes permanentes em um curto período, as restrições à sua disponibilidade mais imediata se mostraram controversas.[18] Na Nova Zelândia, a isotretinoína pode ser prescrita por qualquer médico, mas subsidiada apenas quando prescrita por um clínico geral, dermatologista ou enfermeiro profissionalmente registrado.[19]

Efeitos adversos

Dosagens cada vez mais altas resultarão em maior toxicidade, semelhante à toxicidade da vitamina A. Os efeitos adversos incluem:[20]

Tipo de desordens

Muito comum (≥ 1/10)

Comum (≥ 1/100, < 1/10)

Raro (≥ 1/10 000,< 1/1000)

Muito raro (≤ 1/10 000)

Frequência desconhecida
Infecções
  • Infecção bacteriana por bactérias grão-positivas
Sangue e sistema linfático
Sistema imune
  • Reação alérgica da pele
  • Reações anafiláticas
  • Hipersensibilidade
Metabolismo
Psiquiátrico
  • Comportamento anormal
  • Transtorno psicótico
  • Ideação suicida
  • Tentativa de suicídio
  • Suicídio
Sistema nervoso
  • Dor de cabeça
Olhos
Orelhas/Ouvido
  • Problemas auditivos
Vascular
Respiratório, toráxico

e mediastinal

Gastrointestinal
Hepatobiliar
Pele

hipoderme

  • Queilite
  • Dermatite
  • Xerose
  • Esfoliação localizada
  • Prurido
  • Erupção cutânea eritematosa
  • Fragilidade da pele (com risco de lesão séria)
Músculo-esquelético

e tecido conjuntivo

Rim e Aparelho urinário
  • Urina escurecida[9]
Sistema reprodutório e distúrbios da mama
Geral
  • Aumento da formação de tecido de granulação
  • Mal-estar
Em investigação[necessário esclarecer]

Possíveis efeitos permanentes

A isotretinoína pode interromper o crescimento de ossos longos em jovens que ainda estão crescendo.[7] O fechamento epifisário prematuro pode ocorrer em pessoas com acne recebendo doses recomendadas[21] de Roacutan.[22][23][24]

Geralmente, porém, o fechamento epifisário prematuro parece estar relacionado principalmente a:

  • altas doses de isotretinoína além da dose recomendada de 1 mg/kg/dia
  • longa duração do tratamento, além do curso normal do que é necessário para um paciente com acne (geralmente 5 a 7 meses)
  • início precoce do tratamento (jovem adolescente de 12 a 14 anos ou menos)[25]

A isotretinoína é conhecida por causar disfunção da glândula meibomiana, que causa ceratoconjuntivite sicca persistente (olho seco).[26] Problemas com as glândulas meibomianas e salivares são provavelmente devido à apoptose não seletiva das células das glândulas exócrinas.[27] Foi relatado que a diminuição da visão noturna persiste em algumas pessoas após a descontinuação da terapia com isotretinoína.[28]

Sexual

A isotretinoína também está associada a efeitos colaterais sexuais, como disfunção erétil e diminuição da libido.[20] Em outubro de 2017, a MHRA do Reino Unido emitiu uma atualização de segurança de medicamentos para médicos em resposta a relatos desses problemas.[29] Isso foi em resposta a uma revisão da UE, publicada em agosto de 2017, que afirma que uma explicação fisiológica plausível desses efeitos colaterais "pode ser uma redução na testosterona plasmática".[9] A revisão também afirmou que "as informações do produto devem ser atualizadas para incluir 'disfunção sexual, incluindo disfunção erétil e diminuição da libido' como um efeito indesejável com frequência desconhecida".[30] Também houve relatos de distúrbios da espermatogênese, como oligospermia.[9]

Pele

Os efeitos colaterais mais comuns são mucocutâneos: ressecamento dos lábios, pele e nariz. Outros efeitos colaterais mucocutâneos comuns são inflamação e rachadura dos lábios (queilite), vermelhidão da pele (eritema), erupções cutâneas, descamação, eczema (dermatite), coceira (prurido) e sangramento nasal (epistaxe).[31] A ausência de ressecamento dos lábios é considerada indício de não adesão ao tratamento (não uso do medicamento conforme indicado), pois ocorre em quase todas as pessoas que o utilizam.[31]

O uso regular de protetor labial e hidratante é recomendado durante o tratamento para reduzir esses problemas. A dose pode precisar ser diminuída para reduzir a gravidade desses efeitos colaterais.[32] A pele torna-se mais frágil - especialmente às forças de fricção - e pode não cicatrizar tão rapidamente quanto o normal. A cicatrização de feridas é retardada. Por esta razão, cirurgia eletiva, depilação com cera, tatuagem, remoção de tatuagem, piercings, dermoabrasão, esfoliação, etc., não são recomendados. O tratamento de cicatrizes de acne geralmente é adiado até 12 meses após a conclusão de um tratamento com isotretinoína.

Teratogenicidade

A isotretinoína é um teratógeno com alta probabilidade de causar defeitos congênitos se tomado por mulheres durante a gravidez ou mesmo pouco tempo antes da concepção. Alguns dos defeitos congênitos mais comuns que esta droga pode causar são deficiência auditiva e visual, lóbulos das orelhas ausentes ou malformados, dismorfismo facial e anormalidades na função cerebral. A isotretinoína é classificada como Categoria X de Gravidez do FDA e Categoria X do ADEC, e o uso é contraindicado durante a gravidez. Na UE, a isotretinoína (oral) é contra-indicada durante a gravidez e não deve ser tomada por mulheres que possam ter filhos, a menos que sejam atendidas as condições de um programa de prevenção da gravidez.[33] No Brasil, a isotretinoína é proibida para pessoas que estão grávidas ou que possam ficar grávidas.[34]

O fabricante recomenda que a gravidez seja descartada duas semanas antes do início da isotretinoína, e as mulheres devem usar duas formas simultâneas de contracepção eficaz pelo menos um mês antes do início, durante e por pelo menos um mês após a terapia com isotretinoína.

Nos EUA, cerca de 2.000 mulheres engravidaram enquanto tomavam a droga entre 1982 e 2000, com a maioria das gestações terminando em aborto ou aborto espontâneo. Cerca de 160 bebês com defeitos congênitos nasceram. Depois que a FDA implementou o programa iPLEDGE mais rígido para as empresas que comercializam o medicamento nos EUA, em 2011, ocorreram 155 gestações (0,12%) entre 129.544 mulheres com potencial para engravidar que tomavam isotretinoína.[35]

As pessoas que tomam isotretinoína não podem doar sangue durante e por pelo menos um mês após a descontinuação da terapia devido à sua teratogenicidade.

Efeitos psicológicos

Efeitos colaterais psicológicos raros podem incluir depressão, piora de depressão pré-existente, tendências agressivas, humor irritável e ansiedade. Efeitos muito raros incluem comportamento anormal, psicose, ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídio.[6][36][37][38] Em um total de 5.577 reações adversas relatadas à MHRA do Reino Unido até 31 de março de 2017, a maioria (1.207 ou 22%) dizia respeito a efeitos psiquiátricos.[39] Houve 85 notificações de ideação suicida, 56 de suicídio e 43 de tentativas de suicídio.[39]

A associação entre o uso de isotretinoína e psicopatologias tem sido controversa. A partir de 1983, surgiram relatos de casos isolados sugerindo mudança de humor, particularmente depressão, ocorrendo durante ou logo após o uso de isotretinoína.[40] Vários estudos foram conduzidos desde então sobre o efeito da droga na depressão, psicose, pensamentos suicidas e outros efeitos psicológicos.[40]

Depressão e suicídio

A isotretinoína é o único medicamento não psiquiátrico na lista dos 10 principais medicamentos associados à depressão[37][41] e também está entre os 10 principais para tentativas de suicídio.[42] Uma advertência black-box para suicídio, depressão e psicose está presente na embalagem da isotretinoína nos Estados Unidos desde 2005.[41] Em março de 2018, a Agência Europeia de Medicamentos emitiu um alerta sobre um possível risco de distúrbios neuropsiquiátricos (como depressão, ansiedade e alterações de humor) após o uso de retinóides orais, incluindo a isotretinoína, embora as limitações dos dados disponíveis não permitissem claramente estabelecer se esse risco era decorrente do uso de retinóides.[33]

Em 2012, uma revisão sistemática cobrindo todos os artigos da literatura relacionados à isotretinoína, depressão e suicídio, bem como artigos relacionados ao efeito de classe, resposta à dose e plausibilidade biológica descobriu que a literatura revisada era consistente com uma associação de administração de isotretinoína, depressão e suicídio em um subgrupo de indivíduos vulneráveis.[36] Após esta revisão sistemática, em uma revisão de 2014, um grupo de dermatologistas e psiquiatras australianos colaborou em um conjunto de recomendações para a prescrição segura de isotretinoína.[43] No entanto, se o uso de isotretinoína está causalmente associado à doença mental ou não, isso permanece controverso.[43]

As evidências de que a depressão está causalmente associada ao uso de isotretinoína incluem 41 relatos de início/retirada/readministração com isotretinoína, envolvendo a administração de isotretinoína, retirada do medicamento e sua readministração.[36] A maioria desses casos não tinha histórico psiquiátrico.[36] Existe também uma relação temporal entre o desenvolvimento da depressão e o início do tratamento com isotretinoína, com a maioria dos casos se desenvolvendo após 1 a 2 meses de tratamento.[36] Além disso, doses mais altas de isotretinoína aumentam o risco de desenvolver depressão, com 25% das pessoas apresentando depressão com uma dose de 3 mg/kg/dia em comparação com 3-4% em doses normais.[36] Estudos descobriram vários processos biológicos que podem explicar com credibilidade as mudanças afetivas induzidas pela isotretinoína.

Psicose

A isotretinoína também tem sido associada à psicose.[20] Muitos dos efeitos colaterais da isotretinoína mimetizam a hipervitaminose A, que tem sido associada a sintomas psicóticos.[36] A hipótese da dopamina da esquizofrenia e psicose sugere que um aumento na estimulação ou sensibilidade dopaminérgica no sistema límbico causa sintomas psicóticos.[44]

Tem sido sugerido que a desregulação dos receptores de retinóides por retinóides como a isotretinoína pode causar esquizofrenia.[45][46] A evidência disso é tripla: a ativação transcricional do receptor D2 da dopamina – além dos receptores de serotonina e glutamato – é regulada pelo ácido retinóico;[45] a esquizofrenia e a cascata retinóide foram ligadas aos mesmos loci gênicos;[45] e a disfunção retinóide causa anomalias congênitas idênticas às observadas em pessoas com esquizofrenia.[45] Além disso, foi demonstrado que a expressão dos receptores de dopamina é de fato regulada pelo ácido retinóico.[47][48]

Musculoesquelético

A isotretinoína tem vários efeitos musculoesqueléticos. Mialgia (dor muscular) e artralgia (dor nas articulações) são efeitos colaterais raros.[31] Os retinóides, como o etretinato em altas doses, são bem conhecidos por causar alterações ósseas, sendo o tipo mais comum as alterações hiperostóticas (crescimento ósseo excessivo), especialmente em crianças e adolescentes em fase de crescimento.[31] Outros problemas incluem fechamento epifisário prematuro e calcificação de tendões e ligamentos.[31] Os ossos da coluna e dos pés são os mais comumente afetados. Os fatores de risco para efeitos esqueléticos incluem idade avançada, maior dosagem e tratamento mais longo. A maioria das alterações ósseas não causa sintomas e só pode ser percebida por meio de imagens de raios-X.[31]

Gastrointestinal

A isotretinoína pode causar sintomas gastrointestinais inespecíficos, incluindo náuseas, diarreia e dor abdominal.[31] A droga está associada à doença inflamatória intestinal (DII) — colite ulcerativa, mas não à doença de Crohn.[49] Há também relatos de pessoas que desenvolveram a síndrome do intestino irritável (SII) e agravamento da SII existente.[50]

Olhos

A isotretinoína e outros retinóides são conhecidos por afetar os olhos. Olhos secos são muito comuns durante o tratamento e são causados pelo efeito apoptótico da isotretinoína nas glândulas meibomianas. Algumas pessoas desenvolvem intolerância a lentes de contato como resultado.[31] Em algumas pessoas, essas alterações são duradouras ou irreversíveis e representam Disfunção da Glândula Meibomiana (DGM).[26] Outros efeitos comuns nos olhos incluem inflamação da pálpebra (blefarite), olho vermelho causado por conjuntivite e irritação ocular. Efeitos colaterais oculares mais raros incluem visão turva, diminuição da visão noturna (que pode ser permanente), daltonismo, desenvolvimento de opacidades da córnea, inflamação da córnea (ceratite), inchaço do disco óptico (papiledema, associado a HII), fotofobia e outros distúrbios visuais.[6]

Farmacologia

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação exato da isotretinoína é desconhecido, mas vários estudos mostraram que a isotretinoína induz a apoptose (morte celular programática) em várias células do corpo. A morte celular pode ser instigada nas glândulas meibomianas,[27][51] células do hipotálamo,[52] células do hipocampo[53][54] e — importante para o tratamento da acne — nas células das glândulas sebáceas.[55][56] A isotretinoína tem baixa afinidade pelos receptores de ácido retinóico (RAR) e receptores de retinóide X (RRX), mas pode ser convertida intracelularmente em metabólitos que atuam como agonistas dos receptores nucleares RAR e RRX.[5]

Um estudo sugere que a droga amplifica a produção de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (LAGN) na pele, que demonstrou reduzir a produção de sebo induzindo a apoptose nas células da glândula sebácea, ao mesmo tempo em que exibe um efeito antimicrobiano na Cutibacterium acnes.[57][58][59] A droga diminui o tamanho e a produção de sebo das glândulas sebáceas.[60] A isotretinoína é o único medicamento para acne disponível que afeta todos os quatro principais processos patogênicos da acne, o que a distingue de tratamentos alternativos (como antibióticos) e é responsável por sua eficácia em casos nodulocísticos graves.[61] O efeito da isotretinoína na produção de sebo pode ser temporário,[7] ou a remissão da doença pode ser "completa e prolongada".[60]

Especula-se que a isotretinoína diminua a regulação da enzima telomerase e hTERT, inibindo "a imortalização celular e a tumorigênese".[62] Em um estudo de 2007, foi comprovado que a isotretinoína inibe a ação da metaloprotease MMP-9 (gelatinase) no sebo sem qualquer influência na ação de TIMP1 e TIMP2 (os inibidores teciduais das metaloproteases).[63] Já se sabe que as metaloproteases desempenham um papel importante na patogênese da acne.[64]

Atividades do SNC

Uma possível base biológica para os relatos de casos de depressão envolve a diminuição do metabolismo no córtex orbitofrontal (OFC) do lobo frontal.[36] Também foi descoberto que a diminuição do metabolismo de OFC foi correlacionada com dores de cabeça.[36] As pessoas que relatam dor de cabeça como efeito colateral geralmente relatam sintomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depressão; uma relação estatisticamente significativa entre dor de cabeça e depressão foi estabelecida.[65] Sugere-se que as pessoas sensíveis aos efeitos do SNC induzidos pela isotretinoína também podem ser suscetíveis a outros efeitos colaterais psiquiátricos, como a depressão.[36]

Estudos em camundongos e ratos descobriram que os retinóides, incluindo a isotretinoína, se ligam aos receptores dopaminérgicos no sistema nervoso central.[37][66][67] A isotretinoína pode afetar a neurotransmissão dopaminérgica, interrompendo a estrutura dos receptores de dopamina e diminuindo a atividade dopaminérgica.[38] O sistema dopaminérgico está implicado em numerosos distúrbios psicológicos, incluindo a depressão. Acredita-se também que a isotretinoína afete o sistema serotoninérgico – ela aumenta a expressão de 5-HT 1A receptores no neurônio pré-sináptico, que inibem a secreção de serotonina.[38] A isotretinoína também aumenta direta e indiretamente a tradução da proteína transportadora de serotonina (SERT), levando ao aumento da recaptação e, consequentemente, à redução da disponibilidade sináptica de serotonina.[38]

A inibição da neurogênese do hipocampo também pode desempenhar um papel no desenvolvimento da depressão induzida pela isotretinoína.[36] Um outro efeito da isotretinoína no cérebro envolve a função do ácido retinóico no hipotálamo, o centro regulador hormonal do cérebro e parte do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, uma parte fundamental da resposta do corpo ao estresse.[36] Outras regiões do cérebro reguladas pelo ácido retinóico e potencialmente perturbadas pela isotretinoína incluem o córtex frontal e o corpo estriado.[36]

Farmacocinética e farmacodinâmica

A isotretinoína oral é melhor absorvida quando ingerida com uma refeição rica em gordura, porque tem um alto nível de lipofilicidade.[68] A eficácia da isotretinoína dobra quando tomada após uma refeição rica em gordura em comparação com quando tomada sem alimentos.[69] Devido à relação molecular da isotretinoína com a vitamina A, ela não deve ser tomada com suplementos de vitamina A devido ao perigo de toxicidade por superdosagem cumulativa.[70] Roacutan também interage negativamente com a tetraciclina, outra classe de medicamentos para acne, e com preparações de progesterona em microdoses ("minipílulas"), noretisterona/etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), erva de São João, fenitoína e corticosteróides sistêmicos.

A isotretinoína liga-se principalmente (99,9%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Três metabólitos da isotretinoína são detectáveis no plasma humano após administração oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóide (tretinoína) e ácido 4-oxo-retinóico (4-oxo-tretinoína). A isotretinoína também se oxida, irreversivelmente, a 4-oxo-isotretinoína - que forma seu isômero geométrico 4-oxo-tretinoína. Após administração oral, 80 mg dose de suspensão líquida de 14C-isotretinoína, a 14C-atividade no sangue diminui com uma meia-vida de 90 horas.[68] Os metabólitos da isotretinoína e seus conjugados são então excretados na urina e nas fezes do indivíduo em quantidades relativamente iguais.[68] Depois de uma única dose oral de 80 mg de isotretinoína a 74 indivíduos adultos saudáveis alimentados, a meia-vida de eliminação média ± DP (t 1/2) da isotretinoína e 4-oxo-isotretinoína foi de 21,0 ± 8,2 horas e 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente.[68] Após doses únicas e múltiplas, as taxas de acúmulo observadas de isotretinoína variaram de 0,90 a 5,43 em pessoas com acne cística.[68]

História

O composto ácido 13-cis retinóico foi estudado pela primeira vez na década de 1960 nos Laboratórios Roche, na Suíça, por Werner Bollag, como um tratamento para o câncer de pele. Experimentos concluídos em 1971 mostraram que o composto provavelmente seria ineficaz para o câncer, mas, surpreendentemente, poderia ser útil para tratar a acne. No entanto, eles também mostraram que o composto provavelmente causava defeitos congênitos, então, à luz dos eventos em torno da talidomida, a Roche abandonou o produto.[71] Em 1979, foi publicado um artigo relatando a eficácia da droga no tratamento da acne cística e conglobata em quatorze pacientes, treze dos quais apresentaram cura completa de sua doença.[60] Em ensaios clínicos, os participantes foram cuidadosamente selecionados para evitar a inclusão de mulheres que estavam ou poderiam ficar grávidas. O novo pedido de medicamento (nova submissão para a FDA de aprovação da droga) da Roche para isotretinoína para o tratamento da acne incluía dados mostrando que o medicamento causava defeitos congênitos em coelhos. O FDA aprovou o pedido em 1982.

Os cientistas envolvidos nos ensaios clínicos publicaram artigos alertando sobre defeitos congênitos ao mesmo tempo em que o medicamento foi lançado nos Estados Unidos, mas, mesmo assim, a isotretinoína foi adotada rápida e amplamente, tanto entre dermatologistas quanto clínicos gerais. Casos de defeitos congênitos apareceram no primeiro ano, levando o FDA a começar a publicar relatórios de casos e a Roche enviando cartas de advertência aos médicos e colocando adesivos de advertência em frascos de remédios, incluindo advertências mais fortes no rótulo. Ações judiciais contra a Roche começaram a ser movidas. Em 1983, o comitê consultivo do FDA foi convocado e recomendou medidas mais fortes, que o FDA adotou e eram inéditas na época: alertar os bancos de sangue para não aceitar sangue de pessoas que tomavam o medicamento e adicionar um aviso ao rótulo aconselhando as mulheres a começarem a tomar anticoncepcionais um mês antes de iniciar a droga. No entanto, o uso da droga continuou a crescer, assim como o número de bebês nascidos com defeitos congênitos. Em 1985, o rótulo foi atualizado para incluir um aviso na caixa. No início de 1988, a FDA convocou outro comitê consultivo, e os funcionários da FDA prepararam um memorando interno estimando que cerca de 1.000 bebês nasceram com defeitos congênitos devido à isotretinoína, que cerca de 1.000 abortos espontâneos foram causados e que entre 5.000 e 7.000 mulheres tiveram abortos devido à isotretinoína. O memorando vazou para o The New York Times[72] alguns dias antes da reunião, levando a uma tempestade de atenção da mídia. Na reunião do comitê, os dermatologistas e a Roche defenderam manter o medicamento no mercado, mas aumentar os esforços de educação; pediatras e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) defenderam a retirada do medicamento do mercado. O comitê recomendou restringir os médicos que poderiam prescrever o medicamento e exigir uma segunda opinião antes que ele pudesse ser prescrito. A FDA, acreditando que não tinha autoridade sob a lei para restringir quem tinha o direito de prescrever o medicamento, manteve o medicamento no mercado, mas tomou outras medidas sem precedentes: exigiu que a Roche tornasse os avisos ainda mais visíveis e gráficos, fornecesse aos médicos formulários de consentimento informado a serem usados ao prescrever o medicamento e conduzir estudos de acompanhamento para testar se as medidas estavam reduzindo a exposição de mulheres grávidas ao medicamento. A Roche implementou essas medidas e ofereceu-se para pagar pelo aconselhamento sobre contracepção e testes de gravidez para as mulheres que prescreveram o medicamento; o programa foi chamado de "Programa de Prevenção da Gravidez".

Um relatório do CDC publicado em 2000,[73] mostrou problemas com o Programa de Prevenção da Gravidez e mostrou que o aumento nas prescrições era devido ao uso off-label, e levou a Roche a reformular seu programa, renomeando-o como "Programa de Prevenção da Gravidez Direcionado" e acrescentando alterações nos rótulos, como requisitos para dois testes de gravidez, dois tipos de contracepção e para os médicos fornecerem prescrições diretamente aos farmacêuticos; fornecendo materiais educacionais adicionais e fornecendo testes de gravidez gratuitos. A FDA teve outra reunião consultiva no final de 2000 que novamente debateu como evitar que mulheres grávidas fossem expostas ao medicamento; dermatologistas testemunharam sobre a notável eficácia do medicamento, o impacto psicológico da acne e exigiram autonomia para prescrever o medicamento; outros argumentaram que a droga fosse retirada ou medidas muito mais rígidas fossem tomadas. Em 2001, o FDA anunciou um novo esquema regulatório chamado SMART (Sistema para Gerenciar a Teratogenicidade Relacionada ao Accutane [que no Brasil é Roacutan]) que exigia que a Roche fornecesse materiais de treinamento definidos aos médicos e que os médicos assinassem e devolvessem uma carta à Roche reconhecendo que revisaram os materiais de treinamento, para a Roche enviar adesivos aos médicos, que os médicos teriam que colocar nas receitas que dão às pessoas depois de confirmarem um teste de gravidez negativo; as prescrições só podiam ser feitas por 30 dias e não podiam ser renovadas, exigindo assim um novo teste de gravidez para cada receita. [74]

Em fevereiro de 2002, as patentes da Roche para a isotretinoína expiraram, e agora existem muitas outras empresas vendendo versões genéricas mais baratas da droga. Em 29 de junho de 2009, a Roche Pharmaceuticals, criadora e distribuidora original da isotretinoína, descontinuou oficialmente a fabricação e a distribuição de sua marca Accutane nos Estados Unidos devido ao que a empresa descreveu como motivos comerciais relacionados à baixa participação de mercado (abaixo de 5%), juntamente com o alto custo de defesa de ações judiciais de danos pessoais movidas por algumas pessoas que tomaram a droga.[75] A Roche USA continua a defender o Accutane e afirma ter tratado mais de 13 milhões de pessoas desde a sua introdução em 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará a fabricar e distribuir Roacutan fora dos Estados Unidos. [76]

Entre outros, o ator James Marshall processou a Roche por causa de uma doença supostamente relacionada ao Accutane que resultou na remoção de seu cólon.[77] O júri, no entanto, decidiu que James Marshall tinha uma doença intestinal pré-existente.[78]

Vários julgamentos sobre alegações de doenças inflamatórias intestinais foram realizados nos Estados Unidos, com muitos deles resultando em julgamentos multimilionários contra os fabricantes de isotretinoína.[79]

Sociedade e cultura

Marcas

A partir de 2017, a isotretinoína foi comercializada sob muitas marcas em todo o mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnestima, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotejat, Izoteziat, Izoteziak, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reeducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME e Zoretanin. [80]

A partir de 2017, foi comercializado como um medicamento tópico combinado com eritromicina sob as marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin e Munderm. [80]

Pesquisas

Embora o crescimento ósseo excessivo tenha sido levantado como um possível efeito colateral, uma revisão de 2006 encontrou poucas evidências para isso.[81]

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Links externos

Predefinição:Carotenoids

Predefinição:Retinoid receptor modulators

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