Doença de Alzheimer: diferenças entre revisões

Alzheimer
	Doença de AlzheimerComparação entre um cérebro idoso normal (esquerda) e o cérebro de uma pessoa com Alzheimer (direita), estando assinaladas as características diferenciadoras
Especialidade	neurologia
Frequência	5.05% (Europa)
Classificação e recursos externos
CID-10	G30, F00
CID-9	331.0, 290.1
CID-11	1611724421
OMIM	104300
DiseasesDB	490
MedlinePlus	000760
eMedicine	neuro/13
MeSH	D000544
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Revisão das 11h23min de 10 de outubro de 2014

A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência. Não existe cura para a doença, a qual se agrava progressivamente até que eventualmente leva à morte. Foi descrita pela primeira vez em 1906 pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer, de quem recebeu o nome.^[1] A doença é geralmente diagnosticada em pessoas com idade superior a 65 anos,^[2] embora possa ocorrer mais cedo. Em 2006, existiam no mundo 26,6 milhões de pessoas com Alzheimer e em 2050 prevê-se que afete 1 em cada 85 pessoas à escala mundial.^[3] A doença afeta 1% dos idosos entre os 65 e 70 anos, mas a prevalência aumenta exponencialmente com a idade, sendo de 6% aos 70, 30% aos 80 anos e mais de 60% depois dos 90 anos.^[4]

Embora a doença de Alzheimer se manifeste de forma diferente em cada pessoa, existem diversos sintomas em comum.^[5] Os primeiros sintomas são geralmente confundidos com sinais relacionados com a idade ou manifestações de stresse.^[6] Nos primeiros estágios, o sintoma mais comum é a dificuldade em recordar eventos recentes, o que se denomina perda de memória a curto prazo. Quando se suspeita de Alzheimer, o diagnóstico é geralmente confirmado com exames que avaliam o comportamento e a capacidade de raciocínio da pessoa, os quais podem ser complementados por um exame cerebral.^[7] No entanto, só é possível determinar um diagnóstico definitivo através de um exame ao tecido cerebral. À medida que a doença evolui, o quadro de sintomas pode incluir confusão, irritabilidade, alterações de humor, comportamento agressivo, dificuldades com a linguagem e perda de memória a longo prazo. Em grande parte dos casos, a pessoa com Alzheimer afasta-se gradualmente da família e da sociedade.^[6]^[8] Gradualmente, o corpo vai perdendo as funções corporais normais, o que eventualmente leva à morte.^[9] Uma vez que a doença se manifesta de forma diferente em cada pessoa, é difícil prever como irá afetar determinada pessoa. Antes de se manifestar por completo, a doença evolui ao longo de um período de tempo desconhecido e variável, podendo progredir ao longo de anos sem ser diagnosticada. Em média, a esperança de vida após o diagnóstico é de cerca de sete anos.^[10] Pouco mais de 3% das pessoas vive mais de 14 anos após o diagnóstico.^[11]

A doença de Alzheimer é classificada enquanto transtorno neurodegenerativo. As causas e progressão da doença ainda não são completamente compreendidas, embora se saiba que está associada às placas senis e com os novelos neurofibrilares no cérebro.^[12] Os tratamentos atuais destinam-se apenas aos sintomas de Alzheimer, não existindo tratamentos para parar ou regredir a progressão da doença. Até 2012, tinham sido realizados mais de mil ensaios clínicos a vários componentes da doença.^[13] Como forma de atrasar o desenvolvimento de sintomas cognitivos em idosos saudáveis, tem sido sugerida a realização de exercício físico e mental e uma dieta equilibrada, embora não existam evidências conclusivas em relação a eventuais benefícios.^[14]

Uma vez que a doença de Alzheimer não tem cura e é degenerativa, a pessoa afetada torna-se gradualmente dependente da assistência de outros. Em muitos casos, é o cônjugue ou um familiar próximo quem assume o papel de principal cuidador.^[15] A doença tem um impacto significativo para os cuidadores, a nível social, psicológico, físico e económico.^[16]^[17]^[18] Em países desenvolvidos, Alzheimer é uma das doenças com maiores custos sociais.^[19]^[20]

Sintomas

Estágios da doença de Alzheimer

Efeitos do envelhecimento na memória, mas que não são Alzheimer

Esquecer-se ocasionalmente das coisas^[21]
Perder ocasionalmente objetos^[21]
Pequenas perdas de memória a curto prazo^[21]
Esquecer-se que ocorreram lapsos de memória^[21]

Estágio inicial de Alzheimer

Estado de distração ou falta de atenção^[21]
Esquecer-se de compromissos^[21]
Pequenas alterações notadas por familiares próximos^[21]
Alguma confusão em ambientes que não sejam familiares^[21]

Estágio intermédio de Alzheimer

Dificuldade acrescida em recordar informações recentes^[21]
Confusão crescente num número maior de situações^[21]
Problemas na fala^[21]
Iniciar repetidamente a mesma conversa^[21]

Estágio avançado de Alzheimer

Maior agressividade ou passividade^[21]
Alguma perda de auto-consciência^[21]
Défice cognitivo debilitante^[21]
Personalidade abusiva, ansiosa ou paranóica^[21]

Cada paciente de Alzheimer sofre a doença de forma única, mas existem pontos em comum, por exemplo, o sintoma primário mais comum é a perda de memória. Muitas vezes os primeiros sintomas são confundidos com problemas de idade ou de estresse. Quando a suspeita recai sobre o Mal de Alzheimer, o paciente é submetido a uma série de testes cognitivos e radiológicos. Com o avançar da doença vão aparecendo novos sintomas como confusão mental, irritabilidade e agressividade, alterações de humor, falhas na linguagem, perda de memória a longo prazo e o paciente começa a desligar-se da realidade. Antes de se tornar totalmente aparente o Mal de Alzheimer vai-se desenvolvendo por um período indeterminado de tempo e pode manter-se não diagnosticado e assintomático durante anos.^[22]

A evolução da doença está dividida em quatro fases.

Primeira fase dos sintomas

Os primeiros sintomas são muitas vezes falsamente relacionados com o envelhecimento natural ou com o stress. Alguns testes neuropsicológicos podem revelar muitas deficiências cognitivas até oito anos antes de se poder diagnosticar o Mal de Alzheimer por inteiro. O sintoma primário mais notável é a perda de memória de curto prazo (dificuldade em lembrar factos aprendidos recentemente); o paciente perde a capacidade de dar atenção a algo, perde a flexibilidade no pensamento e o pensamento abstrato; pode começar a perder a sua memória semântica. Nessa fase pode ainda ser notada apatia, como um sintoma bastante comum. É também notada uma certa desorientação de tempo e espaço. A pessoa não sabe onde está nem em que ano está, em que mês ou que dia. Quanto mais cedo os sintomas forem percebidos mais eficaz é o tratamento e melhor o prognóstico.

Segunda fase (demência inicial)

Com o passar dos anos, conforme os neurônios morrem e a quantidade de neurotransmissores diminuem, aumenta a dificuldade em reconhecer e identificar objectos (agnosia) e na execução de movimentos (apraxia).

A memória do paciente não é afetada toda da mesma maneira. As memórias mais antigas, a memória semântica e a memória implícita (memória de como fazer as coisas) não são tão afectadas como a memória a curto prazo. Os problemas de linguagem implicam normalmente a diminuição do vocabulário e a maior dificuldade na fala, que levam a um empobrecimento geral da linguagem. Nessa fase, o paciente ainda consegue comunicar ideias básicas. O paciente pode parecer desleixado ao efetuar certas tarefas motoras simples (escrever, vestir-se, etc.), devido a dificuldades de coordenação.

Terceira fase

A degeneração progressiva dificulta a independência. A dificuldade na fala torna-se evidente devido à impossibilidade de se lembrar de vocabulário. Progressivamente, o paciente vai perdendo a capacidade de ler e de escrever e deixa de conseguir fazer as mais simples tarefas diárias. Durante essa fase, os problemas de memória pioram e o paciente pode deixar de reconhecer os seus parentes e conhecidos. A memória de longo prazo vai-se perdendo e alterações de comportamento vão-se agravando. As manifestações mais comuns são a apatia, irritabilidade e instabilidade emocional, chegando ao choro, ataques inesperados de agressividade ou resistência à caridade. Aproximadamente 30% dos pacientes desenvolvem ilusões e outros sintomas relacionados. Incontinência urinária e fecal podem aparecer.

Quarta fase (terminal)

Durante a última fase do Mal de Alzheimer, o paciente está completamente dependente das pessoas que tomam conta dele. A linguagem está agora reduzida a simples frases ou até a palavras isoladas, acabando, eventualmente, em perda da fala. Apesar da perda da linguagem verbal, os pacientes podem compreender e responder com sinais emocionais. No entanto, a agressividade ainda pode estar presente, e a apatia extrema e o cansaço são resultados bastante comuns. Os pacientes vão acabar por não conseguir desempenhar as tarefas mais simples sem ajuda. A sua massa muscular e a sua mobilidade degeneram-se a tal ponto que o paciente tem de ficar deitado numa cama; perdem a capacidade de comer sozinhos. A morte normalmente não é causada pelo Mal de Alzheimer, mas por outro fator externo (pneumonia, por exemplo).

Causas

As causas de maior parte dos casos de Alzheimer são ainda desconhecidas, exceto em 1-5% dos casos onde têm sido identificadas diferenças genéticas.^[23] Existem diversas hipóteses que tentam chegar a uma explicação para a origem da doença:

Genética

Com base em revisões de estudos entre gémeos e família, a hereditariedade genética da doença de Alzheimer varia entre 49% e 79%.^[24]^[25] Cerca de 0,1% dos casos são formas familiares de transmissão autossómica dominante, as quais geralmente ocorrem antes dos 65 anos de idade.^[26] Esta forma da doença é denominada doença de Alzheimer familiar. A maior parte dos casos de Alzheimer familiar autossómico dominante é atribuída a mutações em um de três genes: os que codificam a proteína precursora amiloide (PPA) e as presenilinas 1 e 2.^[27] A maior parte das mutações nestes genes aumenta a produção de uma pequena proteína denominada Aβ42, a qual é o principal componente das placas senis.^[28] Algumas das mutações apenas alteram a proporção entre a Aβ42 e as outras formas principais, como a Aβ40, sem no entanto aumentar a quantidade de Aβ42.^[28]^[29] Isto sugere que as mutações das presenilinas podem provocar a doença, mesmo que diminuam a quantidade total de Aβ produzida.^[30]

A maior parte dos casos de Alzheimer não evidenciam transmissão autossómica dominante, sendo nesse caso denoominados "doença de Alzheimer esporádica". Nestes casos, as diferenças genéticas e ambientais podem constituir fatores de risco. O fator de risco genético melhor compreendido é a hereditariedade do alelo ε4 da apolipoproteína E (APOE).^[31]^[32] Entre 40 e 80% das pessoas com Alzheimer possuem pelo menos um alelo APOEε4 allele.^[32] Este alelo aumenta o risco de vir a sofrer da doença em três vezes nos heterozigotos e quinze vezes nos homozigotos.^[26] Tal como em muitas doenças humanas, os fatores ambientais e modificadores genéticos resultam em penetrância incompleta. Por exemplo, algumas populações nigerianas não exibem a relação entre a quantidade de APOEε4 e a incidência ou idade habitual de início da doença observada em outras populações humanas.^[33]^[34] As mutações no gene TREM2 têm sido associadas a um risco 3 a 5 vezes maior de vir a desenvolver Alzheimer.^[35]^[36] Os estudos de associação pengenómica recentes verificaram a existência de dezanove áreas nos genes que aparentam afetar o risco de Alzheimer.^[37]

Hipótese colinérgica

A hipótese mais antiga, na qual se baseia a maior parte das terapêuticas farmacológicas, é a hipótese colinérgica.^[38] Esta hipótese propõe que a doença de Alzheimer seja provocada por uma insuficiência na síntese do neurotransmissor acetilcolina. Esta hipótese não reúne atualmente apoio generalizado, em grande parte porque a medicação para o tratamento da deficiência em acetilcolina não tem demonstrado ser eficaz. Têm sido também propostos outros efeitos colinérgicos; por exemplo, a agregação em grande escala de amiloides,^[39] que provoca neuroinflamação generalizada.^[40]

Hipótese amiloide

Em 1991, a hipótese amiloide postulou que os depósitos extrecelulares de beta amiloides (A_β) são a causa fundamental da doença de Alzheimer.^[41]^[42] Este postulado baseia-se na localização do gene da proteína precursora amiloide no cromossoma 21 e no facto da quase totalidade das pessoas com trissomia 21, as quais têm uma cópia adicional de genes, manifestarem Alzheimer antes dos 40 anos de idade.^[43]^[44] Para além disso, existe uma isoforma específica da apolipoproteína, denominada APOE4, que é um fator de risco genético significativo para a doença. Enquanto que as apolipoproteínas aumentam a separação dos beta amiloides, algumas isoformas, como a APOE4, não são muito eficazes nesta tarefa e provocam a acumulação excessiva de amiloides no cérebro.^[45] Existem ainda evidências adicionais na descoberta de que ratos transgénicos que expressam uma forma mutante da APP humana desenvolvem placas amiloides fibrilares e patologia cerebral semelhante a Alzheimer.^[46]^[47]^[48]^[49]

Uma vacina experimental demonstrou ser eficaz a eliminar placas de amiloides durante ensaios clínicos em seres humanos, embora não tenha tido qualquer efeito significativo na demência.^[50] Isto levou os investigadores a suspeitar de que os oligómeros fossem a principal forma patogénica das A_β. Estes oligómeros, também denominados ligantes difusos derivados do amiloide (ADDL), ligam-se a um recetor de superfície nos neurónios e alteram a estrutura da sinapse, interrompendo assim a comunicação entre os neurónios.^[51] Um dos possíveis recetores dos oligómeros A_β é a proteína prião, a mesma proteína associada à doença das vacas loucas e à condição humana derivada, a doença de Creutzfeldt-Jakob, pelo que existe a possibilidade destas doenças neurodegenerativas estarem relacionadaa com a doença de Alzheimer.^[52] Em 2009 esta hipótese foi atualizada, sugerindo que um dos principais responsáveis pela doença não seria o próprio beta-amiloide, mas um parente próximo da proteína beta-amiloide. Esta teoria sustenta que o mesmo mecanismo amiloidal que desliga as ligações entre os neurónios no cérebro durante o crescimento rápido no início da vida pode ser mais tarde espoletado pelos processos de envelhecimento e provocar a atrofia neuronal da doença de Alzheimer.^[53]

Hipótese da proteína Tau

A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja desencadeada por anormalidades na proteína tau.^[42] Neste modelo, a proteína tau hiperfosforilada começa por se associar a outras cadeias de tau, formando eventualmente novelos neurofibrilares no interior das células nervosas.^[54] Quando isto ocorre, os microtúbulos desintegram-se, destruindo o sistema de transporte dos neurónios.^[55] Isto pode provocar inicialmente disfunções na comunicação bioquímica entre os neurónios e numa fase posterior a morte das células.^[56]

Outras hipóteses

A doença de Alzheimer interrompe a homeostase celular do cobre, ferro, e zinco iónicos, embora não seja ainda claro se isto é causa ou consequência das alterações nas proteínas. Estes iões afetam e são afetados pela proteína tau, APP e APOE.^[57] Alguns estudos relevelaram um risco acrescido de desenvolver Alzheimer na presença de alguns fatores ambientais como a ingestão de metais, sobretudo de alumínio.^[58] No entanto, a qualidade de alguns destes estudos tem sido alvo de críticas,^[59] e outros estudos concluíram que não existe qualquer relação entre estes fatores ambientais e o desenvolvimento de Alzheimer.^[60] Alguns investigadores levantaram também a hipótese do cobre na dieta poder desempenhar algum papel de causa.^[61]

Embora alguns estudos tenham sugerido que os campos eletromagnéticos de Frequência extremamente baixa possam aumentar o risco de Alzheimer,^[62] as revisões posteriores sustentam que esta hipótese requer investigações epidemiológicas e laboratoriais.^[63]

O fumo de tabaco é um fator de risco significativo de Alzheimer.^[64] Os marcadores sistémicos do sistema imune inato são também fatores de risco para o Alzheimer de aparecimento tardio.^[65] Existem também evidências conjeturais de que a exposição à poluição do ar possa constituir um fator para o desenvolvimento de Alzheimer.^[66]

Outra hipótese sustenta que a doença possa ser causada pela desagregação da mielina no cérebro devido à idade, processo que liberta ferro e provoca ainda mais lesões. Os processos homeostáticos de reparação da mielina contribuem para o desenvolvimento de depósitos proteicos, como os beta-amiloides ou a proteína tau.^[67]^[68]^[69]

Tem sido proposto que o tipo 1 do vírus da herpes simplex desempenha um papel de causa em pessoas portadoras de versões susceptíveis do gene APOE.^[70] O stress oxidativo pode também ter um papel significativo na formação da doença.^[71]^[72]^[73]

As pessoas com Alzheimer revelam uma perda de 70% das células do cerúleo, as quais para além de serem neurotransmissoras, fornecem noradrenalina, um agente anti-inflamatório nos microambientes em volta dos neurónios, das células da glia, e dos vasos sanguíneos no neocórtex e no hipocampo. Demonstrou-se também que a noradrenalina estimula a micróglia de ratos a suprimir a produção de citocinas induzidas por A_βe a fagocitose de A_β. Isto sugere que a degeneração do cerúleo pode ser responsável pelo aumento da deposição de A_β no cérebro de pessoas com a doença.^[74]

Histopatologia

A base histopatológica da doença foi descrita pela primeira vez pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer em 1909, que verificou a existência juntamente com placas senis (hoje identificadas como agregados de proteína beta-amilóide), de emaranhados neurofibrilares (hoje associados a mutações e consequente hiperfosforilação da proteína tau, no interior dos microtúbulos do citoesqueleto dos neurónios). Estes dois achados patológicos, num doente com severas perturbações neurocognitivas, e na ausência de evidência de compromisso ou lesão intra-vascular, permitiram a Alois Alzheimer caracterizar este quadro clínico como distinto de outras patologias orgânicas do cérebro, vindo Emil Kraepelin a dar o nome de Alzheimer à doença por ele estudada pela primeira vez, combinando os resultados histológicos com a descrição clínica.

As placas senis têm o aspecto esférico e no centro há denso acúmulo de proteína beta-amilóide A/4 que é circundada por um anel formado de partículas de neurônios anormais, células microgliais e astrócitos reactivos. Além disso, conforme os neurônios criam nós em peças essenciais de sua estrutura interna, os microtúbulos retorcidos e emaranhados prejudicam o funcionamento da rede neural. A provável causa é um defeito no cromossoma 19, responsável pela produção de uma proteína denominada apolipoproteína E4 (ApoE4).^[76]

Fisiopatologia

Segundo pesquisas recentes, o Alzheimer começa no tronco cerebral, mais especificamente numa área denominada núcleo dorsal da rafe, e não no córtex, que é o centro do processamento de informações e armazenamento da memória.^[77]

Caracteriza-se clinicamente pela perda progressiva da memória. O cérebro de um paciente com a doença de Alzheimer, quando visto em necrópsia, apresenta uma atrofia generalizada, com perda neuronal específica em certas áreas do hipocampo, mas também em regiões parieto-occipitais e frontais. O quadro de sinais e sintomas dessa doença está associado à redução de neurotransmissores cerebrais, como acetilcolina, noradrenalina e serotonina. O tratamento para o mal de Alzheimer é sintomático e consiste justamente na tentativa de restauração da função colinérgica, noradrenérgica e serotoninérgica.^[78]

A perda de memória causa a estes pacientes um grande desconforto em sua fase inicial e intermediária. Já na fase adiantada não apresentam mais condições de perceber-se doentes, por falha da autocrítica. Não se trata de uma simples falha na memória, mas sim de uma progressiva incapacidade para o trabalho e convívio social, devido a dificuldades para reconhecer pessoas próximas e objetos. Mudanças de domicílio são mal recebidas, pois tornam os sintomas mais agudos. Um paciente com doença de Alzheimer pergunta a mesma coisa centenas de vezes, mostrando sua incapacidade de fixar algo novo. Palavras são esquecidas, frases são trocadas, muitas permanecendo sem finalização.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Alzheimer é geralmente baseado na observação comportamental e no historial clínico da pessoa e respetivos familiares. O diagnóstico é apoiado pela presença de características neurológicas e neuropsicológicas e pela exclusão de outras hipóteses.^[79]^[80] A exclusão de outras patologias cerebrais ou outros subtipos de demência pode ser auxiliada por diversas técnicas de imagiologia médica, como a tomografia computadorizada (TAC), ressonância magnética (IRM), tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT) ou tomografia por emissão de positrões (TEP).^[81] Estas técnicas permitem ainda prever a evolução de estágios pródromos (défice cognitivo ligeiro) para a doença de Alzheimer.^[82]

O estado da doença pode ser caracterizado em maior profundidade através da avaliação das funções intelectuais, entre as quais a avaliação da memória.^[6] Várias organizações médicas têm vindo a criar critérios de diagnóstico com o intuito de padronizar e facilitar o processo de diagnóstico. O diagnóstico pode ser confirmado com elevado grau de precisão através de um exame histológico ao tecido cerebral após a morte.^[83]

Critérios

Os critérios internacionais mais utilizados no diagnóstico de demência são os propostos pelo Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV-TR). Estes critérios definem demência como o desenvolvimento de múltiplos défices cognitivos que incluem obrigatoriamente o compromisso da memória a curto prazo e pelo menos outra perturbação cognitiva, como perturbações na linguagem, incapacidade de executar determinados movimentos, incapacidade de reconhecer objetos ou pessoas ou perturbação na capacidade executiva. Os critérios determinam ainda que estes défices devem ser suficientemente graves para terem repercussão a nível funcional e que devem representar um declínio em relação a um estado anterior.^[84]^[85]

Para o diagnóstico específico da doença de Alzheimer, os critérios mais utilizados internacionalmente são os do Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV-TR, 2000) e os critérios de Alzheimer NINCDS-ADRDA, extensivamente revistos em 2007.^[83]^[86] Os critérios NINCDS-ADRDA especificam que a presença de défices cognitivos deve ser confirmada com exames neuropsicológicos de modo a poder determinar um diagnóstico para a possível ou provável presença da doença de Alzheimer. Especificam ainda que o diagnóstico definitivo só é possível mediante uma análise histopatológica, incluindo um exame microscópico ao tecido cerebral (autópsia ou biópsia).^[87] Tanto os critérios NINCDS-ADRDA como os DSM-IV-TR especificam os oito domínios cognitivos que são debilitados pela doença de Alzheimer: memória, linguagem, perceção, atenção, capacidades construtivas, orientação, resolução de problemas e capacidades funcionais.^[88]

Exames

Na avaliação de défices cognitivos, uma das ferramentas mais amplamente utilizadas são os exames neuropsicológicos, como o exame breve do estado mental. No entanto, para obter resultados mais precisos é necessário um conjunto de exames, especialmente durante os estágios iniciais da doença.^[89]^[90] Os exames neurológicos são também fundamentais no diagnóstico diferencial de Alzheimer em relação a outras doenças.^[6]

No diagnóstico podem também ser realizadas entrevistas com os familiares. Os cuidadores podem fornecer informações importantes sobre as capacidades quotidianas ou sobre a diminuição das capacidades mentais da pessoa.^[82] O ponto de vista do cuidador é particularmente importante, uma vez que a pessoa com Alzheimer muitas vezes não está consciente das suas próprias debilidades.^[91] Em muitos casos, a própria família também tem dificuldade em se aperceber dos sintomas iniciais de demência e pode não transmitir informação precisa ao médico.^[92]

Os exames complementares disponibilizam informação adicional sobre algumas características da doença e são também usados para despistar outros diagnósticos. Os exames ao sangue permitem identificar outras causas de demência que não Alzheimer,^[6] causas essas que em alguns casos podem ser reversíveis.^[93] É também vulgar a realização de exames à função da tiroide, à vitamina B12, à deteção de sífilis ou anemia, exames que permitam excluir problemas metabólicos, incluindo exames à função renal, níveis de eletrólitos e diabetes e ainda exames que permitam determinar a quantidade de metais pesados no organismo.^[6]

Podem também ser realizados testes psicológicos para determinar a possibilidade de depressão, uma vez que esta doença pode ser concorrente com Alzheimer, um sinal precoce de défice cognitivo,^[94] ou até a própria causa.^[95]^[96]

Diagnóstico precoce

A investigação em Alzheimer tem-se debruçado no diagnóstico da condição antes dos próprios sintomas se manifestarem,^[97] tendo sido desenvolvida uma série de exames bioquímicos que permitem a deteção precoce da doença. Um destes exames envolve a análise do líquido cefalorraquidiano para a presença de beta-amiloides ou proteínas tau,^[98] tanto do total de proteínas como da concentração de proteínas tau_181P fosforiladas.^[99] Este exame proteico, realizado através de punção lombar, pode prever o aparecimento de Alzheimer com sensibilidade entre 94 e 100%.^[99] Quando usado em conjunto com os exames imagiológicos, permite aos médicos identificar em pessoas com perda significativa de memória aqueles que se encontram a desenvolver a doença.^[99]

Prevenção

Todos os estudos de medidas para prevenir ou atrasar os efeitos do Alzheimer são frequentemente infrutíferos. Hoje em dia, não parecem existir provas para acreditar que qualquer medida de prevenção é definitivamente bem sucedida contra o Alzheimer. No entanto, estudos indicam relações entre factores alteráveis como dietas, risco cardiovascular, uso de produtos farmacêuticos ou atividades intelectuais e a probabilidade de desenvolvimento de Alzheimer da população. Mas só mais pesquisa, incluídos testes clínicos, revelarão se, de facto, esses factores podem ajudar a prevenir o Alzheimer.

A inclusão de fruta e vegetais, pão, trigo e outros cereais, azeite, peixe, e vinho tinto, podem reduzir o risco de Alzheimer. Algumas vitaminas como a B12, B3, C ou a B9 foram relacionadas em estudos ao menor risco de Alzheimer, embora outros estudos indiquem que essas não têm nenhum efeito significativo no início ou desenvolvimento da doença e podem ter efeitos secundários. Algumas especiarias como a curcumina e o açafrão mostraram sucesso na prevenção da degeneração cerebral em ratos de laboratório.

O risco cardiovascular, derivado de colesterol alto, hipertensão, diabetes e o tabaco, está associado com maior risco de desenvolvimento da doença, e as estatinas (fármacos para fazer descer o colesterol) não tiveram sucesso em prevenir ou melhorar as condições do paciente durante o desenvolvimento da doença. No entanto, o uso a longo prazo de anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) está também associado à menor probabilidade de desenvolvimento de Alzheimer em alguns indivíduos. Já não se acredita que outros tratamentos farmacêuticos, como substituição de hormonas femininas, previnam a doença. Em 2007, estudo aprofundado concluiu que havia provas inconsistentes e pouco convincentes de que o ginkgo tenha algum efeito positivo em reduzir a probabilidade de ocorrência do Mal de Alzheimer.

Atividades intelectuais como ler, escrever com a mão esquerda, disputar jogos de tabuleiro (xadrez, damas, etc.), completar palavras cruzadas, tocar instrumentos musicais, ou socialização regular também podem atrasar o início ou a gravidade do Alzheimer. Outros estudos mostraram que muita exposição a campos magnéticos e trabalho com metais, especialmente alumínio, aumenta o risco de Alzheimer. A credibilidade de alguns desses estudos tem sido posta em causa até porque outros estudos não encontraram a mínima relação entre as questões ambientais e o desenvolvimento de Alzheimer.

Muitas vezes não é possível discernir todas as fases da doença, pois um paciente que ainda está na primeira fase já pode apresentar dificuldades de locomoção por exemplo, e outro paciente que já se encontra em fase terminal ainda fala com fluência (embora sejam frases sem sentido nenhum e até mesmo xingamentos).

Em 2009, cientistas do Reino Unido e França anunciaram a descoberta de três genes [clusterina (ou CLU), PICALM e CR1] que poderiam reduzir em até 20% seus índices de incidência na população.^[100]

Tratamento

inibidores da acetilcolinesterase retardam o declínio cognitivo em 40%^[101]

O tratamento visa minimizar os sintomas, proteger o sistema nervoso e retardar o máximo possível a evolução da doença. Os inibidores da acetilcolinesterase, atuam inibindo a enzima responsável pela degradação da acetilcolina que é produzida e liberada por algumas áreas do cérebro (como os do núcleo basal de Meynert). A deficiência de acetilcolina é considerada um dos principais fatores da doença de Alzheimer, mas não é o único evento bioquímico/fisiopatológico que ocorre. Mais recentemente, um grupo de medicações conhecido por inibidores dos receptores do tipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato) do glutamato entrou no mercado brasileiro, já existindo no europeu há mais de uma década. Um desses medicamentos, a memantina(HEIMER 10 Mg - Eurofarma), atua inibindo a ligação do glutamato, neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central a seus receptores. O glutamato é responsável por reações de excitotoxicidade com abertura de radicais livres e lesão tecidual e neuronal. Há uma máxima na medicina que diz que uma doença pode ser intratável, mas o paciente não.

Os medicamentos inibidores da acetil-colesterase são^[102]:

Efeitos colaterais comuns desses medicamentos:

Hepatotoxicidade (30% na Tacrina)
Diarréia
Náusea
Vômitos
Tontura
Fadiga
Insônia
Falta de apetite
Mialgia

Vários desses efeitos colaterais tendem a desaparecer nas primeiras semanas. Eles são mais eficazes no início do tratamento pois conforme o núcleo basal de Meynert vai degenerando restam cada vez menos receptores da acetilcolina. A quantidade de Apolipoproteína E e estrógeno são importantes preditores do sucesso terapêutico.^[103]

Medicamentos psiquiátricos

Como a depressão e ansiedade são um problema constante no Alzheimer é comum que os médicos prescrevam antidepressivos, principalmente inibidores selectivos da recaptação da serotonina como sertralina (ASSERT e Zoloft), citalopram (Cipramil) e escitalopram (Lexapro). Porém os estudos demonstrando sua eficácia são bastante limitados, diminuindo a concentração, atenção e o estado de vigília sendo a eletroconvulsoterapia uma boa alternativa.^[104] Antidepressivos além de melhorarem o humor, o apetite, o sono, o auto-controle e diminuirem a ansiedade, tendências suicidas e agressividade tem demonstrado também significativamente retardar a degeneração do cérebro.

Os medicamentos antipsicóticos, como o haloperidol (Haldol), têm sido utilizados no intuito de facilitar os cuidados com o paciente, especialmente reduzindo as alucinações, a agressividade, os distúrbios de humor, a anedonia, a apatia e a disforia, que são comportamentos que ocorrem com a evolução da patologia. O antpsicótico quetiapina tem se tornado uma boa alternativa para quadros de agitação e delírios, pois é uma droga super segura e por se tratar de um antpsicótico atípico com menor potencial de promover efeitos extrapiramidais e menor risco cardiometabólico tende a se tornar primeira escolha para tratamento desses sintomas associados as demências. Os benzodiazepínicos, como o diazepam (Valium), tem sido usado para insônia, ansiedade, agitação motora e irritabilidade, porém causando sonolência, desatenção e menor coordenação motora (ataxia) o que pode ser um sério agravante.^[105]

Novos tratamentos

Estudos indicam que Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem servir como proteção contra a demência em usuários crônicos destes fármacos. A relação pode advir da observação de inúmeras substâncias pró-inflamatórias envolvidas na fisiopatologia da doença e diretamente presentes em placas neuríticas; e, emaranhados neurofibrilares, assim como pela ação direta de certos anti-inflamatórios sobre a clivagem de proteína precursora do amilóide.^[106] O ibuprofeno (Advil) e a indometacina (Indocid) - mas não o naproxeno (Naprosyn), o celecoxib (Celebra) ou o ácido acetilsalicílico (Aspirina) - demonstraram reduzir os níveis de Aβ acima de 80% em cultura de células49. Como nem todos os antiinflamatórios não-esteroidais apresentaram esse efeito, acredita-se que essa redução ocorreu por um processo independente da atividade antiinflamatória sobre a COX.^[107]

Em 2008 um estudo conseguiu desenvolver um meio de reverter alguns sintomas do Mal de Alzheimer em questão de minutos. Uma injeção de etanercepte (nome comercial: Enbrel) na espinha, uma citocina usada no tratamento de problemas imunológicos, atuou inibindo o fator de necrose tumoral alfa (TNF) resultando em melhoras cognitivas e comportamentais quase imediatas.^[108]

Em 2011, outro estudo identificou que um defeito no fígado é responsável pelo excesso de produção de amilóide beta. Em testes com animais o uso de imatinib (nome comercial: Gleevec), uma droga usada no tratamento do câncer, resultou em diminuição de amilóides beta no sangue e no cérebro. Planejam fazer testes com humanos em breve.^[109]

A estimulação profunda do cérebro está a ser alvo de estudo na universidade do Canadá com resultados encorajantes.^[110]

Em julho de 2012, cientistas do colégio médico de Weill Cornell em Nova Iorque (nordeste dos Estados Unidos) apresentaram um experimento usando o fármaco imunológico Gammagard (também conhecido como imunoglobina intravenosa ^[111]). Este medicamento, era utilizado como imunossupressor em casos de transplantes e enfermidades do sistema imunológico. Um dos resultados do estudo demonstrou que, os pacientes (número reduzido, nessa parte do experimento) que receberam o medicamento em alta dosagem, não apresentaram deterioração cognitiva e perda de memória durante três anos. ^[112]^[113]

Terapias e abordagens comunicacionais

As intervenções psicossociais são usadas de forma complementar à terapia farmacêutica e podem ser divididas em abordagens ao comportamento, emoções, cognição ou estimulação. No entanto, a investigação disponível sobre a sua eficácia raramente é específica para Alzheimer, focando-se na demência de uma forma geral.^[114]

As intervenções ao nível do comportamento tentam identificar e reduzir os antecedentes e as consequências de comportamentos problemáticos. Embora esta abordagem não demonstre eficácia em melhorar a função geral,^[115] pode ajudar a diminuir problemas comportamentais específicos, como incontinência urinária.^[116] Para outros problemas, como o comportamento errante, não existem ainda dados de qualidade sobre a eficácia destas técnicas.^[117]^[118]

As intervenções de abordagem emocional incluem a terapia de reminiscência, a terapia de validação, psicoterapia de apoio, a terapia de integração sensorial e a terapia de presença simulada. Embora existam poucos ou nenhuns estudos científicos formais sobre a psicoterapia de apoio, alguns médicos consideram que tenha alguma utilidade em ajudar pessoas com défices moderados a adaptar-se à doença.^[114] A terapia de reminiscência envolve a discussão de experiências passadas, individualmente ou em grupo, muitas vezes com a ajuda de fotografias, objetos domésticos, música e gravações ou qualquer objeto do passado que seja familiar ao doente. Embora haja poucos estudos de qualidade sobre a eficácia desta terapia, é possível que seja benéfica para a cognição e ânimo.^[119] A terapia de presença simulada baseia-se nas teorias de vinculação e envolve a reprodução de uma gravação com as vozes dos familiares mais próximos da pessoa com Alzheimer. Existem evidências parciais de que esta terapia pode diminuir as atitudes provocadoras.^[120] A terapia de validação alega que a ansiedade da pessoa pode ser reduzida caso se tente entrar na sua realidade, em vez de a tentar trazer à nossa realidade, reduzindo assim o número de conflitos, enquanto que a terapia de integração sensorial baseia-se em exercícios destinados a estimular os sentidos. No entanto, não há evidências científicas que apoiem a utilidade destas terapias.^[121]^[122]

As intervenções de abordagem cognitiva, nas quais se inclui a terapia de orientação da realidade e terapia de reabilitação cognitiva, propõem-se a diminuir os défices cognitivos. A terapia de orientação da realidade consiste em apresentar informações sobre o tempo, local ou pessoa de modo a facilitar a compreensão do doente em relação ao que está à sua volta e ao seu lugar nela. Por outro lado, a terapia de reabilitação cognitiva tenta melhorar as capacidades debilitadas através do exercício das capacidades mentais. Ambos têm demonstrado alguma eficácia em melhorar as capacidades cognitivas,^[123]^[124] embora em alguns dos estudos estes efeitos fossem transitórios e também tivessem sido indicados alguns efeitos negativos, como a frustração.^[114]

Os tratamentos de estimulação cognitiva incluem a arte terapia, musicoterapia, terapia assistida com animais, fisioterapia ou outro tipo de atividades recreativas. Há poucas evidências que apoiem a eficácia da estimulação na melhoria do comportamento, ânimo ou funções. No entanto, embora estes efeitos sejam importantes, o principal apoio para o recurso às terapias de estimulação são as alterações positivas na rotina diária do paciente.^[114]

Cuidadores

Conforme a doença avança aumentam as dificuldades para os familiares que se veem tendo que cuidar, acompanhar e ajudar no tratamento de um familiar que não mais reconhece as pessoas e depende a maior parte do tempo do auxílio de alguém, até para realizar suas necessidades fisiológicas mais básicas. Os cuidadores são fundamentais para o tratamento do idoso com Alzheimer no ambiente domiciliar, mas nem todos os familiares estão preparados física e psicologicamente para conviver e cuidar de alguém que não os reconhece nem valoriza seus esforços. Por isso é importante o acesso às informações sobre a patologia e apoio psicosocial aos cuidadores.^[125] E o cuidador de paciente com Alzheimer frequentemente tem que lidar com irritabilidade, agressividade, mudanças de humor e de comportamento.

É recomendado a participação do cuidador em programas de cuidado ao idoso com Alzheimer para esclarecer dúvidas sobre a doença, acompanhar o tratamento, dar apoio psicológico e social para atenuar o esgotamento e o estresse gerados pela convivência com uma pessoa que a cada dia vai precisar de mais cuidado e atenção no ambiente domiciliar.

Os cuidadores são responsáveis pela manutenção da segurança física, redução da ansiedade e agitação, melhoria da comunicação, promoção da independência nas atividades de autocuidado, atendimento das necessidades de socialização e privacidade, manutenção da nutrição adequada, controle dos distúrbios do padrão de sono e transporte para serviços de saúde além das inúmeras atividades diárias de cuidado com o lar.^[126]

Prognóstico

É difícil diagnosticar a doença de Alzheimer durante os primeiros estágios. O diagnóstico definitivo geralmente só consegue ser determinado quando o défice cognitivo compromete as realização de atividades diárias, embora a pessoa possa continuar a viver de forma independente. Os sintomas progridem desde ligeiros problemas cognitivos, como perda de memória, até estágios avançados de distúrbios cognitivos e não cognitivos que impossibilitam que o paciente viva sozinho, especialmente durante a fase final da doença.^[127]

A esperança de vida da população com Alzheimer é reduzida.^[10]^[128]^[129] A esperança média de vida após o diagnóstico é de aproximadamente sete anos.^[10] Menos de 3% das pessoas vive para além dos quatorze anos.^[11] Apesar de nos casos de Alzheimer precoce a média da esperança de vida ser superior, é bastante mais reduzida quando comparada com a generalidade da população.^[129] Men have a less favourable survival prognosis than women.^[11]^[130]

A doença é a causa de morte subjacente em 70% dos casos.^[10] A pneumonia e a desidratação são as mais frequentes causas de morte imediata.^[10]^[130] As características da doença associadas a esta reduzida sobrevivência são o agravamento do défice cognitivo, a diminuição das capacidades executoras, a ocorrência de quedas e transtornos neurológicos.^[128]^[131]^[132]

Epidemiologia

No mundo o número de portadores de Alzheimer é cerca de 25 milhões, com cerca de 1 milhão de casos no Brasil (dados de 2009)^[133] e cerca de 100 mil em Portugal.^[134]

Existe uma relação inversamente proporcional entre a prevalência de demência e a escolaridade. Nos indivíduos com oito anos ou mais de escolaridade a prevalência é de 3,5%, enquanto que nos analfabetos é de 12,2%.^[135]

Segundo a Organização Mundial da Saúde a exposição aos disruptores endócrinos poderá desencadear a doença de Alzheimer.^[136]

História

Já na Antiguidade clássica os médicos e filósofos gregos e romanos associavam a progressão da demência à idade avançada.^[1] No entanto, só em 1901 é que o psiquiatra alemão Alois Alzheimer identificou pela primeira vez um caso da patologia que viria a ser denominada doença de Alzheimer, numa mulher de cinquenta anos a que chamava Auguste D. O médico seguiu a paciente até à sua morte, em 1906, data em que publicou o primeiro relatório sobre o caso.^[137]^[138]^[139] Durante os cinco anos seguintes, foram reportados na literatura médica onze casos semelhantes, alguns dos quais referindo-se já à doença pelo termo Alzheimer.^[1] A doença foi pela primeira vez descrita enquanto condição autónoma por Emil Kraepelin, depois de ter suprimido algumas das características clínicas (alucinações) e patológicas (alterações arterioescleróticas) do relatório original de Auguste D.^[140] Kraepelin incluiu a doença de Alzheimer, também denominada por si "demência pré-senil", na oitava edição do seu Manual de Psiquiatria, publicado em 15 de julho de 1910.^[141]

Durante a maior parte do século XX, o diagnóstico de Alzheimer era reservado para indivíduos entre os 45 e 65 anos de idade que desenvolviam sintomas de demência. No entanto, esta terminologia foi alterada em 1977 após numa conferência se ter concluído que as manifestações patológicas da demência senil e pré-senil eram praticamente idênticas, embora os autores também tenham acrescentado que isto não excluía a hipótese de terem diferentes causas.^[142] Isto levou a que o diagnóstico de Alzheimer se tornasse independente da idade.^[143] Durante algum tempo usou-se o termo "demência senil do tipo Alzheimer" para descrever a condição em pacientes com idade superior a 65 anos, enquanto que o termo "doença de Alzheimer" era usado para as pessoas com idade inferior. Eventualmente, o termo "doença de Alzheimer" foi adotado pela nomneclatura clínica para descrever indivíduos de todas as idades com um quadro de sintomas, evolução e neuropatologia em comum.^[144]

Custos sociais

A demência, e especificamente a doença de Alzheimer, podem estar entre as doenças mais dispendiosas para a sociedade na Europa e nos Estados Unidos,^[19]^[20] enquanto o seu custo em outros países, como Argentina,^[145] na ou Coreia do Sul,^[146] é também elevado e crescente. Estes custos irão provavelmente aumentar com a envelhecimento da sociedade, tornando-se um importante problema social. Os custos associados à doença incluem os custos médicos diretos, tais como o de enfermagem home care, custos diretos não-médicos, como acompanhantes, e os custos indiretos tais como a perda de produtividade tanto do paciente como de quem o cuida.^[20] Os números variam de um para outro estudo, mas os custos de demência no mundo inteiro foram calculados em cerca de 160 bilhões de dólares,^[147], enquanto os custos do mal de Alzheimer nos Estados Unidos podem ser de 100 bilhões de dólares anuais.^[20]

Ver também

Demência
Demência vascular, doença que pode ocorrer simultaneamente
Demência com corpos de Lewy, muitas vezes confundida com a doença de Alzheimer
Rember

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[pmid16401889-147] Wimo A, Jonsson L, Winblad B. An estimate of the worldwide prevalence and direct costs of dementia in 2003. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;21(3):175–81. doi:10.1159/000090733. PMID 16401889.

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 experimento) que receberam o medicamento em alta dosagem, não apresentaram deterioração cognitiva e perda de memória durante três anos.
 <ref>{{citar web|url=http://www.guardian.co.uk/society/2012/jul/18/alzheimers-drug-ivig-halt-decline?INTCMP=SRCH|acessodata=25 de julho de 2012|titulo=http://www.guardian.co.uk/society/2012/jul/18/alzheimers-drug-ivig-halt-decline?INTCMP=SRCH}}</ref><ref>{{citar web|url=http://www.telesurtv.net/articulos/2012/07/25/prueban-con-exito-farmaco-que-detiene-deterioro-del-alzheimer-en-ee.uu-1671.html|acessodata=25 de julho de 2012|titulo=http://www.telesurtv.net/articulos/2012/07/25/prueban-con-exito-farmaco-que-detiene-deterioro-del-alzheimer-en-ee.uu-1671.html}}</ref>
+===Terapias e abordagens comunicacionais===
+As intervenções psicossociais são usadas de forma complementar à terapia farmacêutica e podem ser divididas em abordagens ao comportamento, emoções, cognição ou estimulação. No entanto, a investigação disponível sobre a sua eficácia raramente é específica para Alzheimer, focando-se na demência de uma forma geral.<ref name="pracGuideAPA">{{cite journal | author = Rabins PV, Blacker D, Rovner BW, Rummans T, Schneider LS, Tariot PN, Blass DM, McIntyre JS, Charles SC, Anzia DJ, Cook IA, Finnerty MT, Johnson BR, Nininger JE, Schneidman B, Summergrad P, Woods SM, Berger J, Cross CD, Brandt HA, Margolis PM, Shemo JP, Blinder BJ, Duncan DL, Barnovitz MA, Carino AJ, Freyberg ZZ, Gray SH, Tonnu T, Kunkle R, Albert AB, Craig TJ, Regier DA, Fochtmann LJ | title = American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer's disease and other dementias | journal = The American Journal of Psychiatry | volume = 164 | issue = 12 Suppl | pages = 5–56 | date = December 2007 | pmid = 18340692 | author9 = Steering Committee on Practice Guidelines }}</ref>
+As intervenções ao nível do comportamento tentam identificar e reduzir os antecedentes e as consequências de comportamentos problemáticos. Embora esta abordagem não demonstre eficácia em melhorar a função geral,<ref name="pmid16323385">{{cite journal | author = Bottino CM, Carvalho IA, Alvarez AM, Avila R, Zukauskas PR, Bustamante SE, Andrade FC, Hototian SR, Saffi F, Câmargo CH | title = Cognitive rehabilitation combined with drug treatment in Alzheimer's disease patients: a pilot study | journal = Clinical Rehabilitation | volume = 19 | issue = 8 | pages = 861–869 | year = 2005 | pmid = 16323385 | doi = 10.1191/0269215505cr911oa }}</ref> pode ajudar a diminuir problemas comportamentais específicos, como [[incontinência urinária]].<ref name="pmid11342679">{{cite journal | author = Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, Mohs RC, Thal LJ, Whitehouse PJ, DeKosky ST, Cummings JL | title = Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology | journal = Neurology | volume = 56 | issue = 9 | pages = 1154–1166 | year = 2001 | pmid = 11342679 | doi = 10.1212/WNL.56.9.1154 }}</ref> Para outros problemas, como o comportamento errante, não existem ainda dados de qualidade sobre a eficácia destas técnicas.<ref name="pmid17253573">{{cite journal | author = Hermans DG, Htay UH, McShane R | title = Non-pharmacological interventions for wandering of people with dementia in the domestic setting | journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 1 | pages = CD005994 | year = 2007 | pmid = 17253573 | doi = 10.1002/14651858.CD005994.pub2 | editor1-last = Htay | editor1-first = U Hla }}</ref><ref name="pmid17096455">{{cite journal | author = Robinson L, Hutchings D, Dickinson HO, Corner L, Beyer F, Finch T, Hughes J, Vanoli A, Ballard C, Bond J | title = Effectiveness and acceptability of non-pharmacological interventions to reduce wandering in dementia: a systematic review | journal = International Journal of Geriatric Psychiatry | volume = 22 | issue = 1 | pages = 9–22 | year = 2007 | pmid = 17096455 | doi = 10.1002/gps.1643 }}</ref>
+As intervenções de abordagem emocional incluem a [[terapia de reminiscência]], a [[terapia de validação]], [[psicoterapia]] de apoio, a [[terapia de integração sensorial]] e a [[terapia de presença simulada]]. Embora existam poucos ou nenhuns estudos científicos formais sobre a psicoterapia de apoio, alguns médicos consideram que tenha alguma utilidade em ajudar pessoas com défices moderados a adaptar-se à doença.<ref name="pracGuideAPA"/> A terapia de reminiscência envolve a discussão de experiências passadas, individualmente ou em grupo, muitas vezes com a ajuda de fotografias, objetos domésticos, música e gravações ou qualquer objeto do passado que seja familiar ao doente. Embora haja poucos estudos de qualidade sobre a eficácia desta terapia, é possível que seja benéfica para a [[cognição]] e [[ânimo]].<ref name="pmid15846613">{{cite journal | author = Woods B, Spector A, Jones C, Orrell M, Davies S | title = Reminiscence therapy for dementia | journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 2 | pages = CD001120 | year = 2005 | pmid = 15846613 | doi = 10.1002/14651858.CD001120.pub2 | editor1-last = Woods | editor1-first = Bob }}</ref> A terapia de presença simulada baseia-se nas [[Teoria do apego|teorias de vinculação]] e envolve a reprodução de uma gravação com as vozes dos familiares mais próximos da pessoa com Alzheimer. Existem evidências parciais de que esta terapia pode diminuir as atitudes provocadoras.<ref name="pmid19023729">{{cite journal | author = Zetteler J | title = Effectiveness of simulated presence therapy for individuals with dementia: a systematic review and meta-analysis | journal = Aging & Mental Health | volume = 12 | issue = 6 | pages = 779–85 | date = Novembro de 2008 | pmid = 19023729 | doi = 10.1080/13607860802380631 }}</ref> A terapia de validação alega que a ansiedade da pessoa pode ser reduzida caso se tente entrar na sua realidade, em vez de a tentar trazer à nossa realidade, reduzindo assim o número de conflitos, enquanto que a terapia de integração sensorial baseia-se em exercícios destinados a estimular os sentidos. No entanto, não há evidências científicas que apoiem a utilidade destas terapias.<ref name="pmid12917907">{{cite journal | author = Neal M, Briggs M | title = Validation therapy for dementia | journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 3 | pages = CD001394 | year = 2003 | pmid = 12917907 | doi = 10.1002/14651858.CD001394 | editor1-last = Neal | editor1-first = Martin }}</ref><ref name="pmid12519587">{{cite journal | author = Chung JC, Lai CK, Chung PM, French HP | title = Snoezelen for dementia | journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 4 | pages = CD003152 | year = 2002 | pmid = 12519587 | doi = 10.1002/14651858.CD003152 | editor1-last = Chung | editor1-first = Jenny CC }</ref>
+As intervenções de abordagem cognitiva, nas quais se inclui a terapia de orientação da realidade e terapia de reabilitação cognitiva, propõem-se a diminuir os défices cognitivos. A terapia de orientação da realidade consiste em apresentar informações sobre o tempo, local ou pessoa de modo a facilitar a compreensão do doente em relação ao que está à sua volta e ao seu lugar nela. Por outro lado, a terapia de reabilitação cognitiva tenta melhorar as capacidades debilitadas através do exercício das capacidades mentais. Ambos têm demonstrado alguma eficácia em melhorar as capacidades cognitivas,<ref name="pmid17636652">{{cite journal | author = Spector A, Orrell M, Davies S, Woods B | title = Withdrawn: reality orientation for dementia | journal = The Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 3 | pages = CD001119 | year = 2000 | pmid = 17636652 | doi = 10.1002/14651858.CD001119.pub2 | editor1-last = Spector | editor1-first = Aimee E }}</ref><ref name="pmid12948999">{{cite journal | author = Spector A, Thorgrimsen L, Woods B, Royan L, Davies S, Butterworth M, Orrell M | title = Efficacy of an evidence-based cognitive stimulation therapy programme for people with dementia: randomised controlled trial | journal = The British Journal of Psychiatry | volume = 183 | issue = 3 | pages = 248–254 | year = 2003 | pmid = 12948999 | doi = 10.1192/bjp.183.3.248 }}</ref> embora em alguns dos estudos estes efeitos fossem transitórios e também tivessem sido indicados alguns efeitos negativos, como a frustração.<ref name="pracGuideAPA"/>
+Os tratamentos de estimulação cognitiva incluem a [[arte terapia]], [[musicoterapia]], terapia assistida com animais, [[fisioterapia]] ou outro tipo de atividades recreativas. Há poucas evidências que apoiem a eficácia da estimulação na melhoria do comportamento, ânimo ou funções. No entanto, embora estes efeitos sejam importantes, o principal apoio para o recurso às terapias de estimulação são as alterações positivas na rotina diária do paciente.<ref name="pracGuideAPA"/>
 === Cuidadores ===

v d e Transtornos mentais e comportamentais
Neurológicos/sintomáticos	Demência (Doença de Alzheimer, Demência por infartos múltiplos, Doença de Pick, Doença de Creutzfeldt-Jakob, Coreia de Huntington, Doença de Parkinson, Demência na doença pelo vírus da imunodeficiência humana, Demência frontotemporal, Demência pugilística) · Delirium · Síndrome pós-traumática · Síndrome amnésica
Adicção a substância psicoativa	álcool (embriaguez, alcoolismo, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff) · tabagismo · opióides (dependência de opioides) · sedativo/hipnótico (dependência de benzodiazepina) · cocaína e crack (dependência de cocaína) · anfetamina · metanfetamina · alucinógenos · geral (intoxicação, drogadição, dependência física, dependência psicológica, síndrome de abstinência)
Transtornos psicóticos	Esquizofrenia · Psicose tóxica aguda · Transtorno delirante · Transtorno delirante induzido · Transtorno esquizoafetivo · Transtorno esquizofreniforme · Catatonia
Transtornos de humor (afetivo)	Episódio maníaco · Transtorno bipolar · Transtorno depressivo maior · Ciclotimia · Distimia · Depressão pós-parto
Transtornos neuróticos e somatoformes	Transtornos da ansiedade (Agorafobia, Transtorno de pânico, Ataque de pânico, Transtorno de ansiedade generalizada, Transtorno de ansiedade social) · Transtorno obsessivo-compulsivo · Reação aguda ao estresse · Transtorno de estresse pós-traumático · Transtorno de adaptação · Transtornos dissociativos (Síndrome de Ganser) · Transtornos somatoformes (Transtorno de somatização, Dismorfofobia, Hipocondria, Nosofobia, Transtorno doloroso somatoforme) · Neurastenia · Síndrome de burnout
Relacionados a disfunções fisiológicas	Transtornos alimentares (anorexia nervosa, bulimia nervosa), (Transtorno da compulsão alimentar periódica, vigorexia, ortorexia) · Distúrbios do sono: Dissonias (insônia, hipersonia, jet lag, Transtorno do ciclo vigília-sono) Parassonias (terror noturno, pesadelos, síndrome das pernas inquietas, Movimento Periodico dos Membros, bruxismo) · Disfunção sexual (disfunção erétil, ejaculação precoce, vaginismo, dispareunia, hipersexualidade, anorgasmia, aversão ao sexo)
Transtornos de personalidade	Transtorno de personalidade esquizoide · Transtorno de personalidade esquizotípica · Transtorno de personalidade paranoide · Transtorno de personalidade antissocial (sociopatia) · Transtorno de personalidade narcisista · Transtorno de personalidade histriônica · Transtorno de personalidade borderline · Transtorno de personalidade passivo-agressiva (Comportamento passivo-agressivo) · Transtorno de personalidade dependente · Transtorno de personalidade obsessivo-compulsiva · Transtorno de personalidade esquiva
Transtornos da sexualidade e disforia de gênero	Fetichismo · Travestismo fetichista · Voyeurismo · Exibicionismo · Pedofilia · Sadismo sexual · Masoquismo sexual · Necrofilia · Froterismo · Zoofilia · Asfixiofilia · Urofilia · Cronofilia · Disforia de gênero (Disforia de gênero em crianças) · Transtorno da maturação sexual · Transtorno do relacionamento sexual
Transtornos de controle de impulsos	Cleptomania · Tricotilomania e Tricotilofagia · Piromania · Jogo patológico · Vício em videogame · Vício em pornografia · Transtorno explosivo intermitente · Dermatotilexomania
Transtornos do desenvolvimento psicológico	Retardo mental (Oligofrenia, Debilidade mental, Cretinismo) · Deficiência mental Transtornos específicos do desenvolvimento da fala e da linguagem (afasia de Broca, dislalia, afasia de Wernicke, agnosia, disartria, balbucio, Síndrome de Landau-Kleffner, Sigmatismo, mudez) · Transtornos específicos do desenvolvimento das habilidades escolares (dislexia, disgrafia, acalculia, Síndrome de Gerstmann) · Transtorno específico do desenvolvimento motor (dispraxia, apraxia) · Transtorno global do desenvolvimento: (Autismo, Síndrome de Rett, Síndrome de Asperger, Savantismo, Sem outra especificação)
Transtornos psiquiátricos da infância e adolescência	Transtornos hipercinéticos (Déficit de atenção, Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade) · Desvio de conduta · Transtorno desafiador opositivo · Transtorno ligado à angústia de separação · Mutismo eletivo · Distúrbio reativo de vinculação da infância · Tique (Síndrome de Tourette) · Fala (Gagueira · Ceceio) · Enurese de origem não-orgânica · Encoprese de origem não-orgânica · Estereotipias motoras
Outros	Transtornos dissociativos (Amnésia dissociativa, Fuga dissociativa, Transtorno dissociativo de identidade) · Transtorno factício (Síndrome de Münchhausen e Münchhausen por procuração) ·